絶食時に肝臓で脂肪の蓄積とケトン体の産生が進む仕組み、阪大が解明

大阪大学(阪大)は、絶食に伴って脂肪細胞においてオートファジー(細胞の自食作用)が活性化し、その結果、肝臓での脂肪蓄積と「ケトン体」の産生が促されることと、その背景にあるメカニズムを明らかにしたと発表した。

同成果は、阪大大学院医学系研究科の山室禎研究生(現・ハーバード大学博士研究員)、阪大高等共創研究院の中村修平准教授(阪大大学院医学系研究科遺伝学/同・大学院生命機能研究科細胞内膜動態研究室兼務)、阪大大学院生命機能研究科の吉森保教授(阪大大学院生命機能研究科細胞内膜動態研究室/阪大大学院医学系研究科遺伝学兼務)、阪大大学院医学系研究科の下村伊一郎教授(内分泌・代謝内科学兼務)らの研究チームによるもの。詳細は、オートファジープロセスに関する全般を扱う学術誌「Autophagy」にオンライン掲載された。

脂肪細胞は、余剰な栄養を中性脂肪として貯蔵する役割を担う。蓄えられた中性脂肪は非常時用の栄養であり、個体が飢餓状態に晒されると、脂肪細胞は中性脂肪を外に放出し、肝臓に取り込まれて蓄積されることが知られている。

飢餓状態時の肝臓が中性脂肪を蓄える理由は、体内にブドウ糖が十分に存在しない非常用エネルギーであるケトン体(「アセト酢酸」、「3-ヒドロキシ酪酸」、「アセトン」の3種類の総称)を産生するためで、これらの過程において、脂肪細胞が中性脂肪の行き先を内から外へと変化させるステップが重要であると考えられているものの、そのメカニズムは良く分かっていなかったという。

そうした中、研究チームが2009年に同定したのが、細胞内の不要な構造物の分解気候であるオートファジーの抑制因子である「Rubicon」であり、老化した脂肪細胞ではRubiconが顕著に減少し、過剰なオートファジーが健康を害することが報告されていた。しかし、同時に脂肪細胞のRubiconが絶食時にも減少することも見出されており、その意義は不明のままだったという。

そこで研究チームは今回、まず絶食に伴ってRubiconが減少することについて、改めて調査を実施。その結果、絶食に伴ってRubiconが顕著に減少することが確認されるのと同時に、もう1つのオートファジー抑制因子「mTORC1」の不活性化を見出したという。

この結果から、飢餓状態では脂肪細胞のオートファジーが活性化することが考えられたことから、脂肪細胞でRubiconを欠損させ、オートファジーが上昇したマウスの脂肪組織量を調査したところ、野生型マウスは絶食時に顕著な脂肪組織量の減少を示すが、オートファジーが上昇したマウスは絶食させなくても、同程度の脂肪組織量の減少が示されたほか、脂肪細胞でオートファジーを抑制したマウスは、絶食させても脂肪組織量が減少しにくいことも示されたという。また、このマウスでは絶食時において、肝臓での脂肪蓄積と血中ケトン体の増加が顕著に抑制されていることも判明したとする。

研究チームでは、これらの結果から、脂肪細胞でのオートファジー活性化が、絶食時の肝臓での脂肪蓄積とケトン体産生に重要であると考えられると推察されたとするほか、絶食した個体の脂肪組織では、脂肪の蓄積に重要な働きをする「SRC-1」と「TIF2」が、活性化したオートファジーによって分解されていることも判明したとしており、このことは絶食時にオートファジーが活性化すると脂肪細胞は脂肪を蓄積できなくなり、その結果として肝臓での脂肪蓄積が進むという仕組みを意味するとしている。

さらに、絶食時にはRubiconもオートファジーによって分解されているということも判明。これは、絶食時にオートファジーが誘導されると、抑制因子であるRubiconが分解され、さらにオートファジーが促進されるという仕組みがあることが推測される結果であり、絶食時にRubiconの分解・減少によりオートファジーが促進され、脂肪細胞が脂肪を蓄積できなくなることで、肝臓での脂肪の蓄積とケトン体の産生が進むことが示されたとする。

研究チームはこらまでの研究から、老化に伴うオートファジー過剰が脂肪細胞での脂肪貯蔵を妨げることと、その分の脂肪が肝臓に蓄積することを報告していたが、今回の研究成果から、この機構は本来、絶食時の肝臓での脂肪蓄積・ケトン体産生のために存在していることが考えられるとしている。これは脂肪細胞の老化とは、絶食時の反応が通常時にも働いてしまう可能性を示唆するものであるとしており、絶食時にはオートファジーの活性化以外にもさまざまな機構が働くことが知られていることから、今後、脂肪細胞老化の研究が進展することが期待されるとしている。