富山大学と佐賀大学は1月10日、数年前に開発した強い痒みを示すアトピー性皮膚炎モデルマウス(FADSマウス)を用いてアトピー性皮膚炎における痒みの原因を調べた結果、アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織で作られる、細胞外マトリックスの構成要素である「ペリオスチン」が、知覚神経に作用して痒みを引き起こすとともに、その阻害剤が痒みを改善することを見出したと発表した。
同成果は、富山大 学術研究部 医学系分子病態検査学講座の北島勲理事・副学長、同・大学 学術研究部 薬学・和漢系 応用薬理学教室の歌大介准教授、佐賀大学 医学部 分子生命科学講座 分子医化学分野の出原賢治教授、同・布村聡准教授らの共同研究チームによるもの。詳細は、ライフサイエンスを扱ったオープンアクセスジャーナル「Cell Reports」に掲載された。
アトピー性皮膚炎は、増悪と軽快を繰り返す痒みの強い湿疹を主な病変とする疾患であり、ステロイド外用薬や免疫抑制外用薬に加え、近年では分子標的薬も登場し、治療方法は進展しているものの、その強い痒みの原因そのものは未解決でその治療薬が切望されている。痒みの治療薬を開発するための重要なポイントは、アトピー性皮膚炎の強い炎症反応に関わる免疫機能と、痒みを感知する神経機能の間にどのような相互作用があるのかを解明することだという。
そうした中、富山大の北島勲理事・副学長らが開発したのが、顔面に皮膚炎と強い痒み反応を示すという、ヒトのアトピー性皮膚炎に非常によく似た病態のFADSマウス。一方の佐賀大の出原教授らは、ペリオスチンがアトピー性皮膚炎発症に重要な役割を担っていることを発見。加えて、富山大の歌准教授は、痛みや痒みの神経機能を解析する技術を有していたことから、今回の3者による共同研究が進められたという。
具体的には、FADSマウスの皮膚炎病巣部位と血液の調査から、ペリオスチンが過剰に産生されていることが判明。ペリオスチンは、FADSマウスにおける湿疹の増悪に重要なことから、FADSマウスにペリオスチンを遺伝学的に欠損させたペリオスチン欠損マウスを交配させた「FADS;ペリオスチン(-)マウス」(FADSマウス2)を作成したところ、ペリオスチンを有するFADSマウスと比べ、明らかにFADSマウス2は顔の湿疹増悪が改善されていることが確認され、皮膚組織においても皮下組織の増生および、炎症細胞の浸潤が抑制されていたことが確認されたとする。
このFADSマウスの特徴としては、生後4週目ころより顔の湿疹部位を激しく掻き始め、生後4か月を経過するころから引っ掻き行動がさらに激しくなるというものであるというが、FADSマウス2では、生後4週目での顔の引っ掻き行動が非常に少なく、生後4か月を経ても痒みに対する行動が顕著に抑えられていることが確かめられたほか、痒み反応に対する神経電気信号もペリオスチンの欠損により抑制されていることが確認されたとする。
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今回明らかにされたアトピー性皮膚炎に対するペリオスチンの役割と、阻害剤「CP4715」の作用機序の模式図 (出所:プレスリリースPDF)
そして、FADSマウス腹腔内へのペリオスチン阻害剤「CP4715」の投与によって、FADSマウス2に認められたように顔面湿疹が改善され、引っ掻き行動も改善されることも確認されたという。
今回の成果を踏まえ研究チームでは、アトピー性皮膚炎において、2型炎症と異なる炎症反応(NF-κB関連炎症など)はどのようにして起こり、どのようにして制御すればよいかは、ペリオスチンに手がかりがあると考えていると説明しているほか、今後はCP4715をアトピー性皮膚炎の治療薬として開発していく予定としている。なお、CP4715については製薬企業が薬剤として開発を進めてきた化合物であり、安全性についてはある程度確認済みであることから、そうしたこれまでの情報を活かすことで、開発期間の短縮が可能と思われるとしている。
