帝京大学、国立国際医療研究センター(NCGM)、東京大学の3者は7月1日、宿主細胞膜の流動性を低下させることで新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染を抑制する薬剤「N-(4-Hydroxyphenyl) retinamide」(4-HPR)を同定したと発表した。
同成果は、帝京大薬学部 生物化学研究室の林康広講師、同・山下純教授、NCGM 研究所 レトロウイルス感染症研究室の前田賢次室長、同・センター病院 エイズ治療・研究開発センター 治療開発専門職の土屋亮人氏、東大の井上純一郎特命教授兼名誉教授、東大医科学研究所 アジア感染症研究拠点の合田仁特任准教授、同・山本瑞生特任講師らの共同研究チームによるもの。詳細は、米国微生物学会誌「Journal of Virology」にオンライン掲載された。
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の感染者のうちで約5％が発症するとされる「急性呼吸促迫症候群」(Acute Respiratory Distress Syndrome:ARDS)。致死率が高いため、その治療法の開発が求められている。ARDSはCOVID-19における「サイトカインストーム」によってよって生じていると考えられており、その治療にはサイトカインストームを抑制することが必要と考えられており、それには単に抗ウイルス薬のみでは不十分だという。
SARS-CoV-2は外側が脂質二重膜で覆われたエンベロープウイルスに分類される。宿主細胞とSARS-CoV-2の脂質二重膜が膜融合することで感染が成立することから、脂質はSARS-CoV-2感染が成立するために必要不可欠な因子であり、脂質代謝酵素は新たな抗ウイルス剤のターゲットになり得ると考えられている。
そこで研究チーム今回、ウイルスと宿主細胞の膜融合を安全かつ迅速に測定できる細胞膜融合アッセイを用いて、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質を介した膜融合を抑制する脂質代謝酵素の阻害剤の探索を実施した。その結果、脂質代謝酵素「ジヒドロセラミドデサチュラーゼ」の阻害剤である「4-HPR」(別名:フェンレチニド)で処理した細胞において細胞膜融合が抑制されることが確認されたとした。
さらに、4-HPRは膜融合のみならず臨床分離したSARS-CoV-2感染も抑制することが判明。感染を抑制する機構が調査され、ジヒドロセラミドデサチュラーゼを遺伝子破壊した細胞では細胞膜融合が抑制されなかったことから、4-HPRによる細胞膜融合の抑制はジヒドロセラミドデサチュラーゼに非依存的な機構であることが明らかとなったとする。
なお、4-HPR処理した細胞では細胞膜の流動性が低下することが確認され、膜の流動性の低下がSARS-CoV-2感染の抑制に関わっているのではないかと考えられるとしている。
4-HPRはすでに抗ガン剤としての臨床研究が進んでおり、肺がん、膀胱がん、前立腺がんなどの臨床データおよび安全性のデータ蓄積によって、抗SARS-CoV-2剤として早急な実用化が期待できるという。
そのほか、臨床試験での4-HPRの血中濃度は21μMであるが、今回の研究によれば4μM付近でSARS-CoV-2感染を効果的に抑制することが示されたことから、4-HPRは生体内でもSARS-CoV-2活性を保持することが示唆されるとしている。
また、ほかの研究チームからは4-HPRがCOVID-19におけるARDSのサイトカインストームを抑制する機能を持つことを示唆する報告がなされているとのことで、抗ウイルス剤としてのみならず、サイトカインストーム抑制剤として、COVID-19の重症化治療への適応が期待されるともしており、今後は、SARS-CoV-2感染モデル動物を用いて有効性と安全性を検証し、迅速な実用化を目指す計画としている。
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4-HPRはSARS-CoV-2の侵入を抑制する。今回の研究により、4-HPRは抗SARS-CoV-2活性を持つことが明らかとなった。また、ほかの研究チームによってサイトカインストームを抑制する機能も示唆されており、4-HPRはCOVID-19重症化治療への適応が期待できるとする (出所:共同プレスリリースPDF)
