その仕組みの解明に挑んだところ、初期化因子ががん細胞に特徴的なエンハンサー領域にトラップされてしまうことで、iPS細胞が適切に誘導できないということが判明したほか、がん化に重要な遺伝子機能を抑制するとエンハンサー領域が消失し、初期化因子の働きが回復し、iPS細胞化が促進されることも判明したという。

また、ほかのがんにおいてもそのがん細胞で活性化しているシグナル経路を抑制することで、iPS細胞化が促進されるかどうかの検討が実施されたところ、それぞれのがんに対応した分子標的薬を作用させることでiPS細胞化関連遺伝子の発現が亢進し、iPS細胞化が促進されることが確認できたとする。

さらに、iPS細胞化の程度を評価することでがんに対する分子標的薬を同定できる可能性が示唆されたことから、がんの分子標的薬を同定するスクリーニング系の開発を進めたところ、開発されたスクリーニング系では、有効な分子標的薬が同定されているがん細胞株において、多くの薬剤の中から該当する分子標的薬が抽出できることが確認されたとする。

  • 細胞初期化抵抗性を応用したスクリーニングにより、mTOR阻害剤がCCSの増殖を抑制することが同定された

    (左)細胞初期化抵抗性を応用したスクリーニングにより、mTOR阻害剤がCCSの増殖を抑制することが同定された。(右)細胞初期化抵抗性を応用したスクリーニングにより、p38阻害剤とmTOR阻害剤の併用がCCSの増殖を強く抑制することが同定された (出所:東大Webサイト)

これを受け、メカニズムが不明で有効な分子標的薬も同定されていないヒトCCS細胞株を用いて、iPS細胞化抵抗性を指標としたスクリーニングが行われたところ、iPS細胞化を促進する薬剤としてmTOR経路の阻害剤が抽出されたとするほか、EWS/ATF1融合遺伝子によりmTOR経路が活性化されることや、mTOR阻害剤が試験管内、生体内でCCS細胞の増殖を強く抑制することも確認されたという。

また、がん治療には、複数の分子標的薬の併用療法が有効であることから、CCSに対してmTOR阻害剤との併用でiPS細胞化が促進される薬剤の探索を行ったところ、p38MAPキナーゼの阻害剤が見出され、実際にmTOR阻害剤との併用で、CCSの細胞増殖が強く抑制されることを確認。この結果は、今回開発された薬剤スクリーニング方法は、併用で効果のある分子標的薬の組み合わせを同定する方法としても有効であることが示されたとしている。

なお、まだ多くのがんで有効な分子標的薬が同定されておらず、特にCCSのような希少がんでは研究開発が十分に進んでいない現状に対し、研究チームでは今後、今回のスクリーニング方法を応用することで、そうしたさまざまながんに対する新規治療戦略開発につながることが期待されるとしている。