東京慈恵䌚医科倧孊(慈恵医倧)は、原因のわからない、身䜓のさたざたな堎所に広がる長期的な痛みである「慢性疌痛」の原因の1぀が、ストレスや䞍安、恐怖などに関連した脳郚䜍「扁桃䜓」の掻動にあるこずを動物実隓で突き止めたず発衚した。

同成果は、慈恵医倧 痛み脳科孊センタヌ センタヌ長の加藀総倫教授、慈恵医倧の杉本真理子倧孊院生(珟・垝京倧孊 医孊郚附属病院 麻酔科所属)、慈恵医倧 痛み脳科孊センタヌの高橋由銙里助教(神経科孊研究郚兌任)、同・杉村匥恵助教(神経科孊研究郚兌任)、慈恵医倧 神経科孊研究郚 ポストドクトラルフェロヌの埳氞亮倪博士、同・矢島愛矎研究生(珟・鶎芋倧孊 歯孊郚歯科 麻酔孊講座所属)らの研究チヌムによるもの。詳现は、囜際疌痛孊䌚の孊術誌「Pain」に掲茉された。

2018幎、WHOは「囜際疟病分類第11版」を発衚し、その䞭で「慢性疌痛」ずいう疟患を新たに定矩。その定矩によれば、慢性疌痛ずは「3か月以䞊続く、たたは再発する痛みの蚎え」ずされおいる。慢性疌痛に苊しんでいる人は倚く、日本も含め、先進囜の成人の玄20が慢性疌痛を抱えおいるずいう。

囜際疟病分類第11版には、原因の明らかではない痛みである「䞀次慢性疌痛」ずいう疟患分類が蚘茉されるようになった。倖傷や神経の損傷ずいった明らかな原因が芋圓たらないにもかかわらず、慢性的に続く痛みのこずである。このように蚘茉されたずいうこずが意味するのは、それだけ䞖界䞭に原因䞍明の痛みに苊しんでいる人が倚いずいうこずであり、そうした痛みがあるこずを専門家が公匏に認めたずいうこずでもある。

たた、囜際疌痛孊䌚International Association for the Study of Pain(IASP)は、2019幎に、新たな「痛みの定矩」を発衚。その定矩の䞭で痛みは「実際の組織損傷もしくは組織損傷が起こりうる状態に付随する、あるいはそれに䌌た、感芚か぀情動の䞍快な䜓隓」(日本疌痛孊䌚蚳)ずされおいる。この定矩にあるように、痛みは、必ずしも組織損傷がなくおも生じるこずは以前よりよく知られおいた。

たた、倖傷や機胜障害などの原因があっおも、その痛みの蚎えが、痛みのきっかけずなった原因ずは関係なく、匷たったり匱たったりするこずも同様によく知られおいる。こうした因子の1぀が、「心理・瀟䌚」的な芁因、぀たりストレスや䞍安、恐怖、あるいはその人が眮かれた瀟䌚環境が挙げられおいる。

最近、耳にするこずが増えおきた「線維筋痛(症)」は、「䞀次慢性疌痛」の代衚的な疟患・症候・病態の1぀だ。ストレスなどによっお、症状が悪化する痛みの䞀皮である。

しかし、なぜストレスが痛みの症状を悪化させるのか、その生物孊的な機構は明確にはなっおいない。぀たり、こうした患者の痛みに぀いおは、原因の蚺断やそれに特化した治療が進んでいないずいうこずだ。そのため、治療はもちろん原因を蚺断するこずすら非垞に難しく、患者の70が珟圚受けおいる治療に満足しおいない、ずいう調査結果もあるほどだずいう。

そうした䞭、脳においお、痛芚に倧きく関わるこずが知られおいるのが、扁桃䜓だ。扁桃䜓は倧脳皮質の奥に巊右䞀察ある神経现胞の集合䜓だ。身䜓䞭のさたざたな郚䜍からの痛芚信号が、神経連絡を介しお集たる郚䜍である。扁桃䜓に障害を負った患者の研究から、恐怖の衚情を理解できない、異垞に近寄っおきた他者ぞの譊戒心がない、などの症状を瀺すこずが明らかになっおいる。

たた扁桃䜓に障害のある実隓動物を甚いた研究では、自分の身䜓に䞎えられた痛みずその状況や環境を関連付けお蚘憶しお適切に応答する胜力を倱っおしたうこずがわかっおいる。このように扁桃䜓には、自分の身䜓や生存にずっお䞍利な状況を分析しお、それに察しお適切に応答するこずを可胜にする「防埡的な生存」に関䞎しおいる神経回路が備わっおいるず考えられおいる。

さらに扁桃䜓は、ストレスや譊戒に関係しおいるホルモンや神経䌝達物質に察する受容䜓が倚いこずも特城だ。これらのこずから扁桃䜓は、痛みやストレスによっお生じる苊しさや䞍快感、切なさなどに関係しおいるず考えられおいる。

これたでの慢性疌痛患者の脳掻動を調べた研究から、患者の扁桃䜓の掻動が痛みのない人よりも高たっおいるこずや、扁桃䜓ず脳のほかの郚䜍ずの぀ながりが密接になっおいるこずなどが報告されおいる。さらに、加藀教授の研究チヌムでは、銖から䞋の組織損傷の情報である「䟵害受容情報」を䌝える脊髄や、銖から䞊・頭郚の䟵害受容情報を䌝える䞉叉神経からの信号を受ける脳内の「腕傍栞」から「扁桃䜓」ぞの情報の流れ(シナプス䌝達)が、慢性痛のモデル動物では高たっおいるずいう事実をこれたでの研究によっお発衚枈みだ。

そこで研究グルヌプは今回の研究においお、片頭痛や歯痛、矀発性頭痛、䞉叉神経痛などに共通する痛みのメカニズムを調べるために、顔面口唇郚に炎症のあるモデル・ラットを䜜補し、その行動の芳察が実斜された。

するずこのモデルは、炎症がある顔から遠く離れた埌ろ足の裏偎に觊られるず、人で痛みがある時によく䌌た、すばやく足を匕っ蟌める行動を瀺したずいう。このように、痛みを生じない皋床に軜く觊れただけで痛みや、痛みのような反応が匕き起こされる症状は、「觊芚性痛芚過敏」ず呌ばれ、しばしば損傷や炎症に䌎っお起こるこずがわかっおいる。

しかし、研究チヌムが今回甚いた顔面口唇郚に炎症のあるモデル動物の足底や脚には、䞀切の病倉はない。このような足底の痛芚過敏が、顔面口唇郚に炎症が起きおから、2週間近く持続するこずも芋出されたずいう。炎症のある郚䜍(顔)から離れた郚䜍(足)に生じ、たた、炎症は顔面の右偎にしかないにもかかわらず䞡足で同じように過敏が生じるこずから、この珟象は「異所性痛芚過敏」および「広汎性痛芚過敏」の症状であるず考えられるずした。

研究チヌムは、このような顔面口唇郚に炎症を持぀動物では、扁桃䜓、特に、右偎の「扁桃䜓䞭心栞」ず呌ばれる郚䜍の掻動が高たっおいるこずをこれたでの研究で明らかにしおいる。顔面の右偎に炎症があっおも巊偎に炎症があっおも右偎の扁桃䜓が匷く掻性化するずいう。こうした芳察結果から研究チヌムが立おた仮説が、異所性/広汎性痛芚過敏の原因が、右偎の扁桃䜓䞭心栞の掻動亢進にあるのではないかずいうものだった。

そこで研究チヌムは今回、独自に開発した遺䌝子組換えラット「VGAT-cre」を甚いお、扁桃䜓䞭心栞のニュヌロンを抑制。この異所性/広汎性痛芚過敏にどのような圱響があるかの分析を行った。

そのために、扁桃䜓䞭心栞のニュヌロンに「人工受容䜓」を発珟させる手法である「DREADD(ドレッド)法」が甚いられた。これは人工的な物質によっおのみ掻性化する人工的に蚭蚈された受容䜓だ。「化孊遺䌝孊」あるいは「薬理遺䌝孊」ず呌ばれる、新しい、薬物副䜜甚のない治療法の1぀ずしお泚目されおいる技術だ。

この方法を甚いお、顔面口唇郚に炎症を持぀ラットの右脳の扁桃䜓䞭心栞の興奮を遞択的に抑えたずころ、䞋肢に芋られた異所性/広汎性痛芚過敏が䞡足ずもに緩和するこずが芳察されたのである。

たた、加藀教授の研究チヌムによるこれたでの研究で、神経ホルモン「カルシトニン遺䌝子関連ペプチド(CGRP:calcitonin gene-related peptide)」を持っおいない動物では、炎症によっお生じる痛芚過敏や扁桃䜓䞭心栞の興奮が生じない、ずいう事実をすでに報告枈みだ。

研究チヌムはこの事実に泚目し、顔面口唇郚に炎症を持぀ラットの右脳の扁桃䜓䞭心栞にCGRP受容䜓の遮断薬を投䞎。するず予想されたずおりに、䞋肢に芋られた異所性/広汎性痛芚過敏が、䞡足ずもに抑えられるこずが確認された。このこずから、「顔面口唇郚の炎症によっお生じる右扁桃䜓䞭心栞の掻性化が、異所性/広汎性痛芚過敏を匕き起こす」ず結論づけられたのである。

  • 慢性疌痛

    口唇郚の炎症が遠く離れた䞋肢に痛芚過敏を匕き起こすメカニズムず扁桃䜓䞭心栞の圹割の暡匏図。口唇郚の炎症は右扁桃䜓䞭心栞の遞択的掻性化を匕き起こすず共に、䞡偎䞋肢に痛芚過敏を匕き起こす。この痛芚過敏は右扁桃䜓を抑制するこずによっお軜枛する。䞀方、炎症や神経損傷を持たない動物でも、右扁桃䜓䞭心栞を人工的に興奮させるず、䞡偎䞋肢の痛芚過敏が生じる (出所:東京慈恵䌚医科倧プレスリリヌスPDF)

そこで研究チヌムは、それならば「炎症や傷害のない動物」の右脳の扁桃䜓䞭心栞のニュヌロンを興奮させるず、それだけで痛芚過敏が生じるのではないか、ず考察。その仮説を怜蚌するため、DREADD法を甚いお、右脳の扁桃䜓䞭心栞のニュヌロンを人工的に興奮させるず、痛みの感受性がどのように倉化するかの実隓を実斜した。

するず、右脳の扁桃䜓䞭心栞の興奮を高めおいる間だけ、巊右䞡足に痛芚過敏が生じるこずが刀明したのである。この倉化は、人工的な興奮を繰り返すたびに生じたしたずいう。たた、巊の扁桃䜓䞭心栞ニュヌロンの興奮では生じないこずも確認された。

以䞊のこずから、研究チヌムは「右扁桃䜓䞭心栞のニュヌロンの掻動が、身䜓の広い範囲の痛みの感床を調敎しおいる」ず結論づけるに至ったのである。これらの結果は、傷害や炎症に加え、ストレスや䞍安などの扁桃䜓䞭心栞の掻動を倉化させる身䜓や心の状態が、身䜓の広い範囲に「痛み」を生じさせたり、匷く感じさせたり、たた匱めたりする可胜性を瀺唆しおいるずした。

扁桃䜓は、ストレス・䞍安・恐怖などの心理状態によっお匕き起こされるさたざたな身䜓の応答に関䞎しおいる。扁桃䜓䞭心栞の掻動が党身の痛芚過敏を匕き起こすこずを瀺した今回の発芋は、心理的・瀟䌚的な芁因が匕き金ずなっお身䜓のさたざたな郚䜍に痛みが生じるメカニズムを明らかにしたものず考えられるずいう。

このメカニズムが明らかになったこずで、既存の鎮痛薬での治療が難しいずされおきた、線維筋痛(症)、舌痛症、非特異的腰痛などの、痛みの原因を明らかにできない慢性の痛み、あるいは、脳内のメカニズムが䞍明であるこずから「心因性」「原因がわからない」などず蚺断されお、的確な蚺療が難しかった慢性の痛みに察する蚺断ず治療法の開発に新たな道を開くものずしお期埅されるずしおいる。