神戸大学、慶應義塾大学(慶大)、国立成育医療研究センター(NCCHD)の3者は4月23日、皮膚病の一種の「汗孔角化症」の発症メカニズムの解析を通じて、同疾患の新しい原因遺伝子「FDFT1」を発見すると共に、遺伝子の働きのスイッチが間違ってオフになる変化である「エピゲノム異常」が、同疾患の原因となることを発見したと発表した。

同成果は、神戸大大学院 医学研究科の久保亮治教授(慶大 医学部 皮膚科学教室 非常勤講師兼任)、NCCHD 周産期病態研究部の中林一彦室長、慶大 医学部 皮膚科学教室の齋藤苑子助教、同・天谷雅行教授らの共同研究チームによるもの。詳細は、米国人類遺伝学会が刊行する遺伝に関する全般を扱う学術誌「The American Journal of Human Genetics」に掲載された。

汗孔角化症は、円形や環状の形をした赤色～褐色の皮疹が生じる皮膚病だ。一度できた皮疹は治ることはなく、徐々に数が増え、1つ1つの皮疹も大きくなっていく。また、皮疹ができる初期には強い痒みを伴う。中年以降に全身に多発するタイプ、子どもの時から身体の一部に線状に現れるタイプ、大きな皮疹が1つまたは数個現れるタイプなどがある。

  • 汗孔角化症の皮膚病変ができる仕組み

    (左)汗孔角化症の皮膚病変ができる仕組み。遺伝性の汗孔角化症では、すべての皮膚の細胞が生まれつきの遺伝子の変化を1つ持っており、それに加えて後天的に2つ目の遺伝子の変化が起こったツーヒット細胞が現れて皮疹を作る。(中央)一方、胎生期にFDFT1遺伝子に生じたエピゲノム異常が原因の非遺伝性の汗孔角化症では、大半の皮膚は遺伝子の変化を持たない。しかし、皮膚の一部にFDFT1遺伝子の片方にエピゲノム異常を持つ細胞からできた皮膚(中央の緑色の皮膚)が存在している。そのため、その中からもう片方のFDFT1遺伝子も欠失してツーヒットとなった細胞が現れると、その細胞が汗孔角化症の皮疹を作る。(右)遺伝子の変化を持たない皮膚の一部に、FDFT1遺伝子の2つともが胎生期に起こったエピゲノム異常により欠失してツーヒットとなった細胞が線状に分布して、線状の汗孔角化症となる(出所:神戸大Webサイト)

ヒトは、同じ遺伝子を2セット持っている(男性の性染色体のみXYで大きく異なる)ことから、片方の遺伝子に問題があっても、もう片方が正常であればバックアップとなって問題がない場合も多い。しかし、正常な方も紫外線などの影響で異常が生じる「ツーヒット」が起きてしまうと問題が生じる。汗孔角化症の皮疹細胞も、4つの原因遺伝子のいずれかにそれが起こっていることが2019年、研究チームによって明らかにされた。

しかしその後、どの原因遺伝子にも異常がない8人の汗孔角化症患者が発見された。研究チームはこのことから汗孔角化症には未発見の原因があると確信し、その探索を行うことにしたとする。

まず、大豆ぐらいの大きさの紅い皮疹が全身に多発しているタイプの汗孔角化症が調べられた。全遺伝子が調べられ、FDFT1で遺伝子の片方に先天性の変化が発見された。次に、患者の皮疹細胞が調べられたところ、FDFT1のもう片方に後天性の変化が起こっており、ツーヒットとなっていたのである。

  • 胎生期に生じたエピゲノム異常によりFDFT1の発現が消失した皮膚に、強い炎症と過角化を伴う汗孔角化症の病変が形成されていた

    胎生期に生じたエピゲノム異常によりFDFT1の発現が消失した皮膚に、強い炎症と過角化を伴う汗孔角化症の病変が形成されていた。スタチン外用治療により皮疹は軽快した(出所:神戸大Webサイト)

ところが、幼少期から身体の一部に線状に皮疹があるタイプや、1～数個の大きな皮疹があるタイプでは、FDFT1に後天性の変化が1つ発見されたが、生まれつきの変化を発見できなかったという。そこで1つ目の変化は、FDFT1のゲノム配列の変化ではなく、遺伝子の働きのスイッチがオフになる変化、つまりエピゲノム異常が原因であると考察したとする。

遺伝子に対して「メチル化修飾」という印がつけられるエピゲノム制御は、細胞の分化やタンパク質の産生などにおいて必須の仕組みである。しかしそれが異常を来し、間違った遺伝子に印を付けてその働きをオフにしてしまうと、細胞の分化がうまくいかなくなったり、異常なタンパク質が産生されてしまったりする可能性が出てくる。

その確認のため、8名の患者の皮疹細胞のエピゲノムの解析が行われた。すると、まさに予想通りで、患者の皮膚の一部の細胞が、FDFT1の1つに胎生期に起こったエピゲノム異常が発見されたという。やはりツーヒットだったのである。さらに、ツーヒットのどちらもエピゲノム異常の場合は、幼少期から身体の一部に線状に皮疹があるタイプになることも確認されたとした。

今回のFDFT1も含め、汗孔角化症の原因遺伝子はみな細胞がコレステロールを合成するための反応を司る酵素をコードしている。ツーヒット細胞は、自身でのその合成が不可能になるだけではない。反応が途中で止まってしまうこともあり得るため、異常な代謝産物が細胞に蓄積した結果が皮疹となっている可能性が考えられるとした。

さらなる研究により、スタチン軟膏の外用による治療が、FDFT1の欠失による汗孔角化症の紅みや痒みの症状に効果的なことも判明。これは同薬剤がコレステロール合成経路の上流を遮断することから、異常な代謝産物の蓄積を抑える効果を発揮したことが考えられるという。また、汗孔角化症の原因がFDFT1のエピゲノム異常かそれ以外かを調べることで、汗孔角化症になる体質が遺伝するリスクがあるのかどうかの診断ができることも明らかにされた。汗孔角化症は遺伝性疾患とされていたが、遺伝性ではないものもあることが確認されたことは、遺伝カウンセリングのための重要な発見としている。

なお、エピゲノム異常が関連する疾患はほかに一例しか発見されていないが、これまで原因不明の疾患の中に、同様の仕組みの疾患が潜んでいる可能性があるという。今回の発見に引き続いて、エピゲノム異常による疾患が他にも見つかることで、その疾患の研究が進展することが期待されるとしている。