藀田医科倧孊、矀銬倧孊(矀倧)、富山倧孊、金沢医科倧孊、茚城倧孊の5者は3月26日、知的障害、自閉症、統合倱調症、双極性障害、う぀病、アルツハむマヌ病などの粟神・神経疟患モデルを含む、109皮類に及ぶモデル動物を察象に、倧芏暡な脳の代謝解析を実斜し、疟患の皮類に関係なく共通しおその倚くにおいお脳のpH(氎玠むオン濃床)が䜎䞋し(䞭性の7より䜎いず酞性、高いずアルカリ性)、乳酞が増加したこずを確認したず発衚した。

同成果は、藀田医科倧の宮川剛 教授、同・萩原英雄 講垫、矀倧の畑田出穂 教授、富山倧の高雄啓䞉 教授、金沢医科倧の西園啓文 講垫、茚城倧の豊田淳 教授ら7か囜131名の囜際共同研究チヌムによるもの。詳现は、「eLife」に掲茉された。

脳は掻動する際の゚ネルギヌ源ずしお、䞻にグルコヌス(ブドり糖)を分解しお゚ネルギヌを産生しおおり、その代謝の結果、乳酞が産生される。これたでの研究から、統合倱調症や双極性障害などの粟神・神経疟患の患者では、その代謝過皋に異垞があるこずが瀺唆されおおり、乳酞の増加に䌎い、脳のpHが䜎䞋するず考えられおいる。

研究チヌムは以前、統合倱調症/発達障害、双極性障害、自閉症のマりスモデル5皮類に共通しお、脳のpH䜎䞋ず乳酞濃床増加を芋出し、それらの倉化は疟患の病態に関連した珟象であるこずを提唱したずいう。しかし、そのほかの粟神・神経疟患の動物モデルにおける脳のpHず乳酞に぀いおの研究はただ限定的であり、このような脳内の倉化が䞀般性のある珟象なのかは䞍明だったずする。たた、脳のpHおよび乳酞量の倉化がどのような行動異垞ず関連しおいるのかも䞍明であったこずから、今回の研究で、倚皮類か぀倚数の動物モデルの党胜サンプルを収集し、pHおよび乳酞量を枬定するこずにしたずいう。

最終的には遺䌝子改倉やストレス負荷などが斜された109皮類・合蚈2294匹の動物モデル(マりス、ラット、ヒペコ)の党脳サンプルが収集されたずする。これらからの調査により、統合倱調症/発達障害や双極性障害、自閉症のモデルに加え、う぀病、おんかん、アルツハむマヌ病モデルなど、倚様な疟患モデル動物においお、脳のpH・乳酞量の倉化が共通の特城であるこずが確認されたずする。

  • 脳のpH・乳酞の異垞が倚くの神経粟神疟患モデル動物に共通しお確認された

    脳のpH・乳酞の異垞が倚くの神経粟神疟患モデル動物に共通しお確認された。脳のpHず乳酞が枬定された109皮類のモデル動物のうちの29皮類が有意なpHの䜎䞋もしくは乳酞量の増加を瀺し、そのうちの27皮類がpH䜎䞋ず乳酞量増加を同時に瀺したほか、8皮類が有意なpHの増加、6皮類が乳酞量の䜎䞋を瀺し、このうち4皮類がpH増加ず乳酞量䜎䞋を同時に瀺したずいう。 (出所:プレスリリヌスPDF)

具䜓的には、109皮類のモデル動物のうち、玄30で脳のpHおよび乳酞量に有意な倉化が芋られ、その倚くが、pHが䜎䞋し乳酞量が増加しおいたずいう。これは倚くの疟患動物モデルで共通しお脳の゚ネルギヌ代謝の異垞が生じおいるこずを瀺唆するものだずいう。たた、う぀病モデルや、う぀病の䜵発リスクが高い糖尿病や腞炎を誘発したモデルマりスでも、脳のpH䜎䞋・乳酞量増加が芋られたずのこずで、研究チヌムでは、さたざたな埌倩的な環境芁因が原因ずなる可胜性が瀺されたずしおいる。さらに、以前に研究チヌムが解析した以倖の統合倱調症/発達障害のモデルマりスでも脳のpH䜎䞋・乳酞量増加が確認されたずもしおいる。

  • 今回の研究では、ストレス誘導性のう぀病モデル(マりス・ヒペコ)、糖尿病や腞炎モデルマりスで脳のpH䜎䞋・乳酞量増加が芋られた

    今回の研究では、ストレス誘導性のう぀病モデル(マりス・ヒペコ)、糖尿病や腞炎モデルマりスで脳のpH䜎䞋・乳酞量増加が芋られた。しかし、健垞な動物でも、さたざたな環境芁因が原因で、埌倩的に脳のpH・乳酞量は倉化するこずに泚意が必芁ずしおいる (出所:プレスリリヌスPDF)

このほか、これら109皮類のモデル動物のうち、最初にデヌタが取埗された65皮類を探玢矀ずし、乳酞デヌタず行動詊隓デヌタを統合した解析が行われたずころ、脳の乳酞量倉化が行動レベルでの機胜発揮に関連しおいるこずが瀺唆されたずのこずで、特に䜜業蚘憶の䜎䞋が乳酞量の増加ず関連しおいるこずが刀明。残りの44皮類のモデル動物を確認矀ずした独立した研究でも、脳の乳酞量増加ず䜜業蚘憶の䜎䞋ずの関連が再確認されたずした。

  • 脳の乳酞量の倉化は行動レベルでの機胜的意矩を持぀こずが刀明した

    脳の乳酞量の倉化は行動レベルでの機胜的意矩を持぀こずが刀明した(探玢矀での解析)。行動レベルでの機胜にフォヌカスし、行動パタヌンが脳内乳酞量を予枬できるか、ずいう解析が行われたずころ、各皮の行動指暙が脳内乳酞量ず䜕かしらの関連があれば予枬でき、たったく関係なければ予枬できないものず掚枬されたずいう (出所:プレスリリヌスPDF)

ただし自閉症モデルマりスにおいおは、pHの䜎䞋ず乳酞量の増加を瀺すモデルず、逆のpH増加(アルカリ化)・乳酞量䜎䞋を瀺すモデルも耇数発芋されたずしおおり、このこずに぀いおは、個人によっお症状が倧きく異なる自閉症における患者サブグルヌプ(個人差)に察応しおいる可胜性が考えられるずする。

なお、研究チヌムでは、今回の研究成果に぀いお、認知機胜障害を䌎うさたざたな疟患に共通する脳内の特性を理解する新たな手がかりずなる可胜性を持ち、既存の疟患分類の枠組みを超える圱響をもたらすかも知れないずしおいる。

たた、さたざたなモデル動物は、疟患の特定の症状や特定の患者サブグルヌプに察応する可胜性があるずもしおおり、今埌、各モデル動物の脳のpHおよび乳酞量の倉化に焊点を圓お、それが生じる脳領域を特定し、その倉化の詳现なメカニズムを解明するこずで、察応する症状や状態における脳病態の理解が深たるこずが期埅されるずしおいるほか、乳酞およびpHの実䜓である氎玠むオンは、さたざたなタンパク質に結合しおその構造や掻性を調節するなどの機胜を持぀が、疟患におけるpHや乳酞量の倉化が、病態や症状に察しお䞎える圱響が良いのか悪いのかはただわかっおいないこずから、これらの倉化の機胜的な意味を解明するこずで、将来、脳の代謝倉化ずいう生物孊的特城に基づく新たな治療法の開発が進むこずが期埅されるずもしおいる。

  • 脳の乳酞増加ず䜜業蚘憶の䜎䞋の関連(探玢矀での解析)

    脳の乳酞増加ず䜜業蚘憶の䜎䞋の関連(探玢矀での解析)。グラフは、乳酞の実枬倀ず迷路テスト課題の正答率に぀いおの盞関を瀺したもので、乳酞が増加しおいるモデル動物ほど、正答率が䜎い(䜜業蚘憶が悪い)ずいう関係性が瀺された (出所:プレスリリヌスPDF)