新型コロナの重症化を防ぐT細胞、阪大が同定に成功

大阪大学(阪大)は10月14日、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)を認識するヘルパーT細胞受容体の構造を明らかにしたと発表した。

同成果は、阪大微生物病研究所の山崎晶教授(免疫学フロンティア研究センター・感染症総合教育研究拠点兼任)らの研究チームによるもの。詳細は、免疫学や神経学、幹細胞生物学などを扱う学術誌「The Journal of Experimental Medicine」に掲載された。

新型コロナをはじめとする病原体の排除には、抗体による「液性免疫」とT細胞を中心とする「細胞性免疫」の双方が必要であり、ワクチンはT細胞を効率よく活性化することも重要と考えられているが、ウイルスに直接結合して阻害する中和抗体に比べて、T細胞応答の解析は遅れていたという。その理由として、どのような受容体を持つT細胞クローンがウイルス排除に有用なのか、またウイルス抗原のどの部分が有効な細胞性免疫を誘導できるのかといった点が不明であるためだという。

今回、研究チームは20人の新型コロナ回復患者から採取した末梢血をさまざまな新型コロナ抗原で刺激し、活性化したT細胞だけを収集して解析を実施。mRNA発現データをもとにT細胞サブセットの分類を行った結果、抗体産生に必須なT細胞集団である「濾胞ヘルパーT細胞」(Tfh細胞)が、特定のクラスターのもとに集まることがわかったとする。

さらに、その中から1735個のTfh細胞が検出され、そのTCR配列を同定。配列の解析を行ったところ、未感染者に比べて、感染回復患者で増加しているクローンが同定されたことから、そのクローンのTCRが結合する抗原の探索を実施したところ、ウイルス表面にあるスパイク(S)タンパク質であることが判明。中でも、最近の変異株(アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ株)でも保存されている領域をエピトープ(抗原受容体が認識するペプチド配列)として認識することが判明したほか、最も増殖していたクロノタイプ(T細胞クローンが共通して持つ、同じ抗原を認識するT細胞受容体の「型」)であるTCRの結晶構造が決定され、その構造解析から抗原認識に必須の領域が明らかにされたという。

加えて、機能的なTCR配列の解析の結果、そのクローンは重症患者では変動しないにも関わらず、軽症で回復した患者内で有意に増殖していたことが確認されたことから、これらのT細胞クローンを持っている人は重症化しづらいと考えられ、重症度予測に役立つことが期待される研究チームでは説明しているほか、このT細胞が認識するSタンパク質の領域は、変異株にも有効なブースターワクチン抗原として有用である可能性が示されたとした。

今回の研究により、軽症で済んだ人はT細胞クローンを持っており、それが増殖することでウイルスを排除でき、結果として重症化しにくいことが明らかとなった (出所:阪大Webサイト)

mRNAの発現によるT細胞の分類。Tfh細胞は紫色で表示された細胞集団。#8のクラスター(四角で囲った領域)に集まることが判明した (出所:阪大Webサイト)

感染者で増加していることが確認されたT細胞クローンのTCRが認識するSタンパク質のアミノ酸配列(赤字) (出所:阪大Webサイト)

重症化を防ぐT細胞受容体の構造と認識する抗原部位 (出所:阪大Webサイト)

今回同定されたクロノタイプのデータ解析。流行前健常者に比べ、軽症者(Non-ICU)では増殖しているが、重傷者(ICU)では軽症者と同レベルであることが確認された (出所:阪大Webサイト)

なお、新型コロナのクロノタイプがすでに幅広い個人間で共有されていることについて研究チームでは、その理由の1つとして、交差反応する抗原の存在、つまりすでにヒトの間に存在するウイルスや細菌を抗原として認識することが予想されたことを受け、実際に1種類の口腔常在細菌、2種類の腸管常在細菌が交差反応する抗原を持っていることを確認。これらの抗原が新型コロナに反応するT細胞を活性化できることも示されたとしており、これらの常在細菌が、新型コロナに対する応答の個人差を規定する一因である可能性が示され、その保有率は地域差の説明や今後の重症度予測に寄与することが期待されるとしているほか、今回同定されたSタンパク質内のエピトープ「S864-882」は、日本人のみならず、多くの人種のさまざまなHLAに提示され得る可能性があること、またHLAハプロタイプを選ばない「promiscuous(universal)エピトープ」であることが確認されたことから、今後のブースター抗原としての活用が期待されるとしている。