宇宙長期滞在で加齢が加速することが判明、食い止める遺伝子も - 東北大など

東北大学と宇宙航空研究開発機構(JAXA)からなる研究チームは2020年9月9日、国際宇宙ステーション(ISS)を使ったマウスの宇宙実験の結果、宇宙長期滞在によって加齢変化が加速すること、またヒトの加齢とも有意な関連を示すことが明らかとなったと発表した。加齢変化加速を食い止め、健康を維持する遺伝子も突き止めたという。

研究成果は8日、論文誌『Nature Research』が提供するオープンアクセス学術誌『Communications Biology』のオンライン版で公開された。

研究チームではこの成果を活かし、人間の宇宙滞在における健康リスクの克服のほか、地上の高齢者の健康を守る研究などにも応用したいとしている。

• 国際宇宙ステーション(ISS)の日本実験棟「きぼう」 (C) NASA

第3回小動物飼育ミッション

人類が宇宙環境に滞在した場合に直面する「宇宙ストレス」には、宇宙放射線に起因する酸化ストレスやDNA障害や、微小重力に起因するメカニカルストレスなどがある。宇宙ストレスは、遺伝子発現や、血中代謝物、白色脂肪細胞サイズの変化などの加齢変化に似た現象を引き起こすことも知られている。将来、人類が宇宙進出を果たすためには、こうした宇宙ストレスによる健康リスクを克服することが必要となる。

一方、研究者の間ではかねてより、転写因子(DNAに結合して遺伝子の発現を制御するタンパク質の総称)の「Nrf2」が、一群の生体防御遺伝子を活性化し、地上におけるさまざまなストレスに対して保護的に働くことが知られている。

そこで、東北大学大学院医学系研究科の鈴木隆史講師(医化学分野)、山本雅之教授(医化学分野、東北大学東北メディカル・メガバンク機構(ToMMo)機構長)、JAXAの芝大技術領域主幹研究らの研究チームは、Nrf2が宇宙ストレスの防御にも有効ではないかと考え、それを検討・実証する目的で、ISSを利用した宇宙マウスによる研究を実施した。

このミッションは第3回小動物飼育ミッション「宇宙ストレスにおける環境応答型転写因子Nrf2の役割」と呼ばれ、野生型のマウスと、Nrf2遺伝子ノックアウトマウス(Nrf2を無効化した遺伝子組換えマウス)の雄それぞれ6匹、合計12匹を用意。遺伝子ノックアウトマウスを使うと、遺伝子産物の機能を調べることができる。Nrf2遺伝子ノックアウトマウスを宇宙で飼育することで、この因子が宇宙ストレスに対する生体防御に貢献している様子を明らかにすることが狙いだった。

宇宙マウスたちは2018年4月、米国の「ドラゴン」補給船でISSの「きぼう」日本実験棟へ送り込まれた。そして約30日間ISSに滞在し、宇宙飛行士による飼育や実験を受け、12匹すべてが生存して帰還に成功。遺伝子ノックアウトマウスの宇宙滞在後の生存帰還は世界初だという。

• 今回の第3回小動物飼育ミッションの流れ (C) JAXA/東北大

宇宙長期滞在で加齢が加速することが判明、食い止める遺伝子も

その後、研究チームは、帰還した宇宙マウスを詳細に解析。その結果、宇宙滞在によってさまざなな臓器でNrf2が活性化していることが判明した。また、宇宙滞在マウスでは各臓器における遺伝子発現や血中代謝物の変化が確認され、そのうちマウス血液代謝物変化は、ToMMoの有するコホート血液データとの比較により、ヒトの加齢と有意な関連を示すことが明らかになったとしている。

さらに、加齢変化でも見られる白色脂肪細胞サイズの肥大化が、宇宙滞在マウスでも観察されたという。

宇宙に滞在すると、筋肉量の低下など加齢に似た現象が起きることは知られていたが、遺伝子発現や血中代謝物の加齢変化が確認されたのは初めてだという。また、これらの宇宙滞在による加齢変化が、Nrf2遺伝子ノックアウトマウスにおいて加速していることもわかったという。

このことから、宇宙ストレスはさまざまな加齢変化を早回しで引き起こし、時間軸では地上に対して約10～30倍に加速、スケールでは約15～20倍に拡大すること、そしてNrf2はその加齢変化に対抗して食い止める役割があることが実証できたとしている。

また、これまでの研究では、Nrf2発現量の低いヒト遺伝子多型が存在することが知られており、今回の研究成果は、この多型を持つ人は宇宙滞在における健康リスクが高いことを示している。このことは、将来的に月や火星への長期滞在を考えたときに、ヒトNrf2遺伝子多型を調べることで、健康リスクの高い個人を事前に予想するなど、人間の宇宙滞在における健康リスクを克服することが期待できるとしている。

山本氏は「この研究の波及効果として、宇宙飛行士だけでなく、一般の人も宇宙に挑戦できる時代を切り開けたらいいな、と考えている」と語った。

さらに、今回の成果は、宇宙での生活だけでなく、地上の人々の健康にも役立つという。今回の実験により、地球上では何年もかかるような加齢の実証実験を、宇宙では地上の数十倍の早回しで観ることが可能であることが明らかになったことで、研究チームは今後、加齢についての研究や、高齢者の健康を守る研究などに発展、応用することも期待できるという。

芝氏は「今回のような微小重力を利用した研究は、(宇宙開発だけでなく)地上の人々のための研究でもある。人類の健康長寿社会への貢献という形で貢献したい」と語った。

また、Nrf2を活性化する薬剤が、宇宙滞在時の健康リスクを克服するために有効であることも示しているとしている。これまでにNrf2活性化剤は、糖尿病やアルツハイマー病など、加齢性疾患の予防や治療に有効であることが知られており、多くの製薬企業によりNrf2誘導剤の開発が進んでいる。今後、Nrf2活性化剤は宇宙滞在の健康を守ること、さらに地上における高齢者の健康を守る薬の研究にも発展することが期待できるという。

くわえて、世界初の遺伝子ノックアウトマウスの宇宙滞在生存帰還実験に成功したことは、今後の病態モデルマウスを用いた宇宙実験のロールモデルになることも期待できるとしている。

• 「きぼう」日本実験棟におけるNrf2遺伝子ノックアウトマウスの実験の結果、微小重力や宇宙放射線などによる宇宙ストレスは、遺伝子発現、血中代謝物、白色脂肪細胞サイズの変化などの加齢変化を引き起こし、またNrf2は宇宙ストレスに応答して活性化し、これらの加齢変化を食い止めることがわかった (C) 東北大

• 今回のミッションのまとめ (C) JAXA/東北大

より高く、より遠くを目指して

研究チームはまた、今回の第3回小動物飼育ミッションの結果を含め、ToMMoとJAXAの連携協力によって作られたマウスデータベースの一部について、2020年度中に公開することを予定しているという。

また両機関では、今回のミッションだけでなく、過去のJAXAミッションや今後のJAXAミッションの遺伝子・代謝産物データを、ToMMoとの複合バイオバンク(ibSLS)に取り込むことでデータバンクの精度を上げる計画もあるという。山本氏は「世界に類のない、画期的な、日本が世界に誇れるデータバンクにしたいと考えている」とその意義を強調する。これにより、宇宙滞在中の健康リスク克服や、地上における様々な加齢性疾患の予防や治療への応用を期待しているという。

さらに2022年には、NASAとJAXAとの共同による低重力ミッションとして、JAXAのマウス飼育システムを用いた低重力ミッションを実施することも計画。地球上とは違う月や火星の重力を擬似的に作り出し、動物の変化をとらえることを目指すという。また、そのデータもToMMoとの複合バイオバンクに蓄積するとともに、宇宙旅行時のヒトへの影響を推定することへの展開を期待しているとしている。

• JAXAと東北大学東北メディカル・メガバンク機構(ToMMo)連携イメージにおける、宇宙と地上をつなげるデータセットの有用性を示した今回の論文の成果の位置づけ (C) JAXA

参考文献

・Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel | Communications Biology(「宇宙旅行中のマウス成長にNrf2は重要である」)
・JAXA | 宇宙マウス研究から健康長寿のヒントを発見
・宇宙マウス研究から健康長寿のヒントを発見～宇宙環境で加速する加齢変化を食い止める遺伝子～【プレスリリース】 | 東北メディカル・メガバンク機構
・宇宙マウス研究から健康長寿のヒントを発見 ～宇宙環境で加速する加齢変化を食い止める遺伝子～ | お知らせ｜東北大学大学院医学系研究科・医学部
・世界初、遺伝子ノックアウトマウス（特定遺伝子を欠失したマウス）の全数生存帰還に成功～「きぼう」での第3回マウス長期飼育ミッションが終了しました～:「きぼう」での実験 - 宇宙ステーション・きぼう広報・情報センター - JAXA