産総研、B型肝炎治療薬の作用機構と薬剤耐性の仕組みを解明

産業技術総合研究所(産総研)は、同研究所の研究グループらが、現在B型肝炎治療に広く用いられている核酸アナログ製剤エンテカビルの作用機構と、薬剤耐性が生じる仕組みを明らかにしたことを発表した。

この成果は、産総研生物プロセス研究部門応用分子微生物学研究グループの安武義晃氏、国立国際医療研究センター(以下、NCGM)研究所の満屋裕明氏、同研究所難治性ウイルス感染症研究部レトロウイルス感染症研究室の前田賢次氏らによるもので、1月26日、国際科学誌「Scientific Reports」オンライン版に掲載された。

改変HIV逆転写酵素の作製とエンテカビルと結合した状態の立体構造(出所:産総研Webサイト)

核酸アナログ製剤のB型肝炎治療薬は、B型肝炎ウイルス(HBV)が持つ逆転写酵素に結合し、その働きをブロックすることでウイルスの増殖を直接的に抑制できる。ところが近年、既存の核酸アナログ製剤に対する薬剤耐性が報告され、薬剤耐性HBVを克服するための新しい治療薬の開発が求められている。

新薬の開発には、既存の薬剤の作用機構を深く理解する必要があり、そのためには薬剤が結合した状態の逆転写酵素の立体構造の情報が不可欠であるが、HBV逆転写酵素は非常に不安定なタンパク質で、構造研究は進んでいなかった。

そこで研究グループは、ヒト免疫不全ウイルス(エイズウイルス:HIV)の逆転写酵素を、HBV逆転写酵素に似るように改変しｍエンテカビルが結合できる、いわばHBV型のHIV逆転写酵素を作製した。この改変HIV逆転写酵素にエンテカビルが結合した状態と、DNAの材料であるデオキシグアノシンが結合した状態の立体構造を高分解能で解析した。