国立がん研究センター(国がん)、庄内地域産業振興センター、東京大学(東大)の3者は4月27日、悪性度の高い白血病を引き起こす「AF10融合タンパク質」が働くメカニズムの一端を解明したことを共同で発表した。
同成果は、国がん 鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室の横山明彦チームリーダー(庄内地域産業振興センター兼任)、東大大学院 新領域創成科学研究科の金井昭教特任准教授を中心に、九州大学と広島大学の研究者も参加した共同研究チームによるもの。詳細は、英オンライン科学誌「Nature Communications」に掲載された。
白血病は、乳児を含む若年層で最も多く見られるがんであり、中には現行の治療法で治癒をもたらすことが難しい予後不良のタイプも存在する。「染色体転座」によって遺伝子「MLL」や「MOZ」などが別の遺伝子と融合し、その結果生み出される融合タンパク質が発現することで、正常の造血細胞が無限増殖能を獲得し、白血病が引き起こされることがわかっている。
MLLやMOZはCGという配列を多く含む遺伝子プロモーターに結合して、「DOT1L複合体」や「AEP複合体」を呼び込み、遺伝子からRNAを産生する転写反応を活性化する。MLLやMOZの変異は、この転写経路を異常に活性化することで白血病細胞が無制限に増殖するように働くという。
「AF10」もまた、さまざまな遺伝子と融合して悪性度の高い白血病を引き起こす遺伝子の1つだ。AF10部分にはタンパク質「DOT1L」と結合する構造があり、DOT1Lは別のタンパク質「ENL」と結合するため、結果的に、AF10融合タンパク質はDOT1LやENLと複合体を形成する。このことから、AF10融合タンパク質も、上述したMLL変異やMOZ変異の場合と同様に、MLL/MOZ/DOT1L/AEPを介した転写経路を活性化することが予想されていた。しかし、このAF10融合タンパク質が、白血病の発症にどのように寄与するのかは未解明だったという。
そこで研究チームは今回、代表的なAF10融合遺伝子の1つである「CALM-AF10」の構造を改変した人工遺伝子を多数作製し、どの構造が白血病化に必須であるのかを探索したとする。
探索の結果、CALM-AF10はENL中に含まれる「YEATSドメイン」という構造を介して、白血病を引き起こしていることが見出された。研究チームは以前、ENLはYEATSドメインを介してMOZやその類似タンパク質「MORF」と結合するということを報告済みだ。そこで今回、CALM-AF10白血病細胞において、MOZ/MORFの遺伝子をノックアウトしたところ、白血病細胞が増殖を止め、無害な分化細胞へ変化したという。
MOZ/MORFは、DNAが巻き付く芯であるタンパク質である「ヒストン」をアセチル化する酵素だ。その酵素活性を阻害する薬剤が開発されていたことから、その阻害剤を白血病マウスに投与した結果、顕著に白血病細胞が減少し、病態の進行が妨げられたとする。この結果は、MOZ/MORF阻害剤がAF10転座型白血病の治療薬となりうることを示唆するとしている。
MOZ/MORF阻害剤を添加すると、CALM-AF10は標的遺伝子領域から解離し、標的遺伝子の転写は不活性化された。つまり、MOZ/MORF阻害剤はCALM-AF10の機能を直接阻害する分子標的薬であるといえるという。
さらに、DOT1Lに対する阻害剤も併用すると、より高い抗腫瘍効果を示すことも確認されたとする。研究チームはこれらの結果から、MOZ/MORF阻害剤が難治性のAF10転座型白血病の治療法として、単剤もしくは他剤との併用療法で高い治療効果を発揮することを示唆しているとした。
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(A)MOZ/MORF阻害剤の抗腫瘍効果。白血病細胞からの発光がMOZ/MORF阻害剤投与によって著しく減少。(B)MOZ/MORF阻害剤と、DOT1L阻害剤がCALM-AF10複合体を阻害する分子モデル。MOZ/MORF阻害剤はCALM-AF10複合体の呼び込みを阻害し、DOT1L阻害剤はCALM-AF10/DOT1L複合体の機能を低下させるという。(出所:国がんWebサイト)
今回の研究により、MOZ/MORF阻害剤がAF10転座型白血病に対する非常に効果的な治療薬となりうることが示されたが、現時点では臨床現場で使用可能なMOZ/MORF阻害剤は存在しないという。研究チームは今回の研究を受けて、今後臨床で応用可能なMOZ/MORF阻害剤へと改良され、難治性の白血病に対する効果的な治療法の開発が進むことが期待されるとしている。
