近畿大学(近大)は1月16日、神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)と、前頭側頭型認知症(FTD)の原因となる異常なRNAの働きを抑えるタンパク質群を発見し、それらのタンパク質群がALSやFTDに対して治療効果をもたらすことを疾患モデル動物で証明したと発表した。

  • 異常なRNAが原因で起こるALS/FTDに対し、異常RNAの量を減少させて治療効果を発揮するタンパク質群が発見された

    異常なRNAが原因で起こるALS/FTDに対し、異常RNAの量を減少させて治療効果を発揮するタンパク質群が発見された(出所:NEWSCAST Webサイト)

同成果は、近大 医学部内科学教室(脳神経内科部門)の永井義隆主任教授、同・田港朝也助教、近大 ライフサイエンス研究所の武内敏秀特任講師、大阪大学大学院 医学系研究科神経内科学の望月秀樹教授、同・医学系研究科精神医学の池田学教授、同・森康治講師らの共同研究チームによるもの。詳細は、ヒトの分子遺伝病メカニズムに関する全般を扱う学術誌「Human Moleculer Genetics」に掲載された。

ALSは、全身の筋肉が急速に衰えてゆく神経疾患として知られる。またFTDは、アルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症の次に多い変性性認知症だ。これらの神経難病は原因が十分には解明されておらず、根本的な治療法も開発されていないが、近年両疾患に関連する原因の1つとして、異常なRNAの働きが報告されている。

具体的には、一部のALSおよびFTDにおいて、「C9orf72」と呼ばれる遺伝子の異常が、最も多い原因遺伝子異常であることが明らかにされた。C9orf72遺伝子領域内には、「GGGGCC」というDNA6塩基(G:グアニン、C:シトシン)が複数回繰り返された配列が存在する。しかし、健常者では2～23回の繰り返しなのに対し、ALSやFTDの患者では約700～約1600回と、異常に長く連なっていることがわかったのである。この異常に長い繰り返し配列を持つ遺伝子から転写された異常なRNAは、細胞内のタンパク質を巻き込んで凝集したり、異常なポリペプチドへと翻訳されたりすることで、本来の細胞活動に悪影響を与え、神経細胞の機能障害や細胞死を招くものと考えられている。

そこで研究チームは今回、疾患の根本原因となる異常RNAの働きを抑えることが、ALSおよびFTDの治療につながるのではないかと考察し、実験を行うことにしたという。

そこで、疾患の根本的な原因となる異常なRNAの毒性を低下させる分子の探索が行われた。その結果、「hnRNPA3」をはじめとする、もともと細胞内に存在する複数のタンパク質が、異常RNAの量を大きく減少させる働きを持つことを発見したという。またこれらのタンパク質が、異常なRNA凝集や異常なポリペプチド合成を抑え神経変性を抑えることを、ALSおよびFTDモデルショウジョウバエを用いて証明したとする。

研究チームは今回の研究結果について、異常なRNAを原因とするALSやFTDに対し、新たな治療法の開発につながる成果としている。

なお、今回対象とされたC9orf72遺伝子内のGGGGCCの繰り返し以外にも、CTGやCGG、TGGAA(T:チミン、A:アデニン)などの繰り返し配列の異常が、脊髄小脳失調症や神経核内封入体病などの神経変性疾患の原因として見つかっており、これらの疾患は「リピート(繰り返し)病」と呼ばれている。今回の成果は、脊髄小脳失調症などのほかのリピート病の治療法の開発にもつながる可能性があると期待されるとした。