ニューロンにおいて神経突起伸長を促進する新しいシグナル経路、慶大が解明

慶應義塾大学(慶大)と日本医療研究開発機構(AMED)は4月5日、ヒトiPS細胞から作製した神経細胞(ニューロン)において、神経突起伸長を促進する新しいシグナル経路を解明したと発表した。

同成果は、慶大医学部生理学教室の加瀬義高助教、同・佐藤月花大学院、同・岡野雄士医学部学生、同・岡野栄之教授らの研究チームによるもの。詳細は、生命科学・物理・地球科学などの幅広い分野を扱うオープンアクセスジャーナル「iScience」に掲載された。

慶大医学部生理学教室と整形外科学教室では、「亜急性期脊髄損傷」に対するヒトiPS細胞由来神経前駆細胞を用いた再生医療の臨床研究を実施してきたが、脊髄損傷患者の大部分は慢性期にあり、かつ「慢性期脊髄損傷」は亜急性期の治療より難しいことから、同損傷の治療技術の開発が求められているという。

これまでの研究から研究チームでは、γ-セクレターゼ阻害剤「DAPT」をヒトiPS細胞由来神経幹細胞/前駆細胞に添加することで、移植後に分化したニューロンの神経突起が伸長し、慢性期脊髄損傷モデルマウスを治療することに成功したことなどを報告している。しかし、ヒトの神経突起伸長がどのようなメカニズムで生じているのか、どのようにすれば伸長を促進できるのか、まだ解明されていない部分もあったとする。

そこで今回の研究では、γ-セクレターゼ阻害剤で前処理したヒトiPS細胞由来神経幹細胞/前駆細胞の集合体である「ニューロスフェア」一つひとつを、RNAシークエンスで解析して全転写産物を調査し、キーとなっている遺伝子を探すための網羅的解析を行ったという。

その結果、遺伝子「GADD45G」の発現が際立って高くなっていることが判明したほか、関連タンパク質の発現やリン酸化の状態の調査から、GADD45Gが「p38」のリン酸化を惹起し、さらにリン酸化p38が「CDC25B」のリン酸化を惹起していることが判明。さらに「CRMP2」の514番目の「トレオニン」の脱リン酸化を促進することで神経突起の骨組みである微小管の重合を促し、神経突起伸長を促進していることが示されたとする。

また、細菌の一種である「ストレプトマイセス属」が産生する化合物「RK-682」は、この新発見のメカニズムの中のp38のリン酸化を維持することで、「p38MAPK/CDC25B」のシグナル経路を増強し、神経突起を伸長することも確かめられたとするほか、γ-セクレターゼ阻害剤「Compound34」が、DAPTと同等の効果を10分の1の量で発揮することも確認したとする。

さらに、このシグナル経路の最初の起点であるGADD45Gは、遺伝子の発現を促進する遺伝配列上のエンハンサーが、ヒト特異的に欠失している「hCONDEL」という遺伝子群の1つであり、マウスやチンパンジーではGADD45Gのエンハンサーは欠失しておらず、神経幹細胞/前駆細胞の増殖がヒトよりも劣っているため、大脳が小さいと考えられている。しかし、幹細胞の状態から分化したニューロンのレベルではどのような機能を発揮しているのかまったくわかっていなかったことから、今回の神経突起伸長に関わっている発見は、ニューロンでのGADD45Gの役割解明につながるものだともしている。

今回の成果について研究チームでは、いまだ課題の残る慢性期脊髄損傷治療のブレイクスルーとなる可能性があるとするほか、遺伝子GADD45Gのニューロンにおける役割の発見は、進化生物学的にも意義のあるものだとしている。

なお、今後については、慢性期脊髄損傷治療への応用を見据えているとしており、今回発見されたシグナル経路の強度が老化とともに減少してしまうのかどうか、もしそうならばこのシグナル経路を増強すれば若返りにつながるのか、またほかの神経軸索が変性してしまう神経変性疾患でも共通のメカニズムがあるのかどうかなどについて、すでに検証を開始しているという。