京都大学(京大)は2月8日、ショウジョウバエモデルを用いて、組織中に生じた前がん細胞が、周りの正常細胞に細胞死を誘導して領地を拡大していく「スーパーコンペティション」のメカニズムとして、前がん細胞はマイクロRNA「bantam」の発現上昇を介して「TORシグナル」を活性化し、これによりタンパク質合成能を高め、隣接する正常細胞にオートファジーを誘導することで、正常細胞を細胞死に至らせることを明らかにしたことを発表した。
同成果は、京大大学院 生命科学研究科の永田理奈研究員、同・井垣達吏教授、名古屋大学の大澤志津江教授、東京理科大学の近藤周准教授、国立遺伝学研究所の齋藤都暁教授らの共同研究チームによるもの。詳細は、米国の生物学全般を扱う学術誌「Current「Biology」に掲載された。
前がん細胞は、近隣の正常細胞に細胞死を起こさせて排除するし、領地を拡大していく「スーパーコンペティション」と呼ばれる現象を生じさせることが知られているが、その分子メカニズムやがん化における役割はよくわかっていなかった。
そこで研究チームは今回、ショウジョウバエを用いて、スーパーコンペティションを起こすことが知られているがん促進タンパク質「Yorkie」(ヒトで同様のタンパク質は「YAP」)を活性化した前がん細胞に注目し、同現象のメカニズムとそのがん化における役割を解析することにしたという。
ショウジョウバエ幼虫の上皮組織(複眼原基)にYorkieを活性化した細胞の集団(Yorkieクローン)を誘導すると、Yorkieクローンは周りの正常細胞に細胞死を起こさせながら組織内を拡大していき(スーパーコンペティション)、成虫になるころには頭部に腫瘍が形成されてしまうことが分かっている。今回の研究では、この現象を利用して、スーパーコンペティションを引き起こすのに必要な遺伝子の探索が行われた。
具体的には、ショウジョウバエ幼虫の複眼原基でYorkieクローンの周りの正常細胞の遺伝子を1つ1つ破壊していき、成虫頭部の腫瘍形成が抑制されるものを探索。その結果、正常細胞でオートファジー(細胞自食作用)関連遺伝子が破壊されると、頭部の腫瘍が小さくなることが判明したほか、前がん細胞の周りの正常細胞で実際にオートファジーが活性化していることも確認された。
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Yorkie活性化細胞が腫瘍を拡大するメカニズムの流れ (出所:京大プレスリリースPDF)
詳細な解析から、オートファジーの活性化により細胞死遺伝子「hid」の発現が誘導され、これにより正常細胞が細胞死を起こすことが判明したほか、正常細胞でオートファジーが活性化するために必要な前がん細胞側のイベント解析から、前がん細胞ではマイクロRNAのbantamの発現が上昇しており、これによりTORシグナルが活性化していることもわかったとする。また、このTORシグナルの活性化により前がん細胞内でタンパク質合成能が高まることが、隣接する正常細胞のオートファジー誘導につながっていることもわかったという。
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Yorkie活性化細胞の周囲でオートファジーを阻害すると、ショウジョウバエ成虫頭部の腫瘍が小さくなることが確認された (出所:京大プレスリリースPDF)
今回発見されたスーパーコンペティションのメカニズムに関わる分子群は、ヒトにも存在していることから研究チームでは、今回の研究により見出されたメカニズムを人為的に制御する方法論を確立することで、これまでにない新たながん治療法の開発につながることが期待されるとしている。また、ほか、論文筆頭著者の永田研究員は「スーパーコンペティションの現象自体は以前から知られていましたが、腫瘍形成における役割やそのメカニズムはわかっていませんでした。今回、ショウジョウバエモデルを用いてこれらを明らかにすることができました。オートファジーやTORシグナルの活性、またマイクロRNAの発現は人為的に制御可能なので、その方法論を確立できれば新たながん治療の開発へ応用できる可能性があります」とコメントしている。
