脳ではシナプスを押す力を感じて伝達物質の放出が増強される、東大が確認

東京大学と科学技術振興機構は11月25日、大脳の興奮性シナプスの後部である樹状突起スパインは、自身の機能(グルタミン酸感受性)を増強するために学習時に頭部体積を拡張する増大運動をするが、その際に軸索終末を力学的に押し、終末はこの力を感知して伝達物質放出を増強するという、従来の電気的・化学的な伝達方式とは異なる第3の情報伝達の仕組みを見出したと発表した。

同成果は、東大大学院医学系研究科の河西春郎教授(東大ニューロインテリジェンス国際研究機構(IRCN)主任研究者兼任)、IRCNのUCAR Hasan 特任助教らの研究チームによるもの。詳細は、英科学誌「Nature」にオンライン掲載された。

脳の神経細胞は接続して回路を作るが、このつなぎ目はシナプスと呼ばれる。そのシナプスの70％(興奮性シナプスの90％)は、「樹状突起スパイン」というトゲ構造の上に形成されることが知られている。研究チームはこれまでの研究から、スパインは反復刺激を受けると頭部体積を拡張する増大運動を行い、その結果として長期的なグルタミン酸の感受性の増大が起き、長期記憶を形成していくことを報告していた。シナプスが増大運動をするとき、必然的に軸索終末を押すことになるが、軸索終末は、「開口放出」という力学的な機構で伝達物質の放出を行っており、押されることの影響を調べることが難しかったという。

そこで、研究チームは、1つ1つのシナプスの運動性を観察する手法として、単一シナプス後部スパインの運動性を調べる「2光子アンケイジング法」を考案。さらに、今回の研究では、シナプス前部終末の光刺激「CsChrimsonR」、グルタミン酸放出の蛍光測定「iGluSnFR」、そして放出を起こすSNAREタンパク質の会合を検出する「iSLIM」など、光を使った刺激・測定技術などを組み合わせることで、単一スパイン増大の効果を単一シナプス前終末で調べることにしたという。

(A)通常、シナプスでは軸索を伝道してきた活動電位が樹状突起の電位変化に変わる。(B・C)シナプスは電気的な結合による伝達も行うが、その多くは化学伝達物質(グルタミン酸、GABA、ドーパミン)などを放出する化学伝達を行う。(D)今回の研究では、第3の伝達様式である力学伝達が発見された。スパインは学習入力で増大運動を行うが、この運動が軸索終末に伝わり、機能変化を起こす機構が発見された (出所:プレスリリースPDF)

生理的にスパインを増大させると(STDP)、その接続する軸索終末で開口放出誘導タンパク質(SNAREs)の事前会合が促進し(iSLIM)、グルタミン酸放出が増大する(CsChrimsonR、iGluSnFR) (出所:プレスリリースPDF)

その結果、スパインで押された軸索終末部位でSNAREタンパク質の会合が起き、グルタミン酸放出が促進されることが判明。この効果は即時に起き、20～30分持続することが確認された。しかも、スパインの代わりにガラス電極で押しても、同じことが起きたという。

さらに、ショ糖による浸透圧増大(20mM)でも同様の現象が起き、その増大は0.5 kg/cm²という筋肉の張力とほぼ同じであることが判明したという。

ちなみに、この圧感覚では抹消軸索終末にある圧受容機構は用いられていないことも確かめられたとのことで、この力により、スパインの学習的変化を軸索側が速く読み出し、より短期的な記憶の保持に使われていると考えられるとしている。

一方、スパイン増大自体は長期的な記憶の保持に使われるが、この際のグルタミン酸受容体の集積はそれほど速くないことがわかっていることから、短期的と長期的で記憶の保持がシナプスの後と前に分かれており、脳では異なった記憶媒体に保存される可能性があると研究チームではコメントしている。

なお、スパインシナプスには、精神疾患に関係する分子がたくさん集まっており、それらの大部分はシナプスの運動性と関係していることがわかっている。例えば、統合失調症では「シナプシン」というシナプス前部タンパク質が減少していることが知られているが、この分子はシナプス小胞の集積と関係し、軸索圧効果に関連する可能性があるという。

研究チームでは、今回の発見により、たくさんの機能分子がどのようにシナプス運動やその受容を変え、精神過程に関わるのかについて理解が深まっていくことが考えられるとしており、今後は、このシナプスの圧機構の分子基盤の解明を進めていくとするほか、それに介入する薬やそのほかの方法を探していくことが重要になるとしている。

スパイン増大は、シナプス終末に感知され、伝達物質の放出の増大を起こす。この際、長期記憶はスパインに、より短期の記憶は軸索にそれぞれ蓄積され、記憶媒体が異なっている。短期的な機能の読み出しには、力学的相互作用が速い可能性があるとする。多くの精神疾患関連分子がシナプスには集積していることが、この運動性や圧受容の基盤にあると考えられるという (出所:プレスリリースPDF)