京大など、濾胞性ヘルパーT細胞由来リンパ腫の発症過程を解明

京都大学(京大)は1月13日、多数の患者検体のゲノム解析を行い、高齢者で発症頻度の高い特定のリンパ球のがんである悪性リンパ腫において、RHOA遺伝子が合成を指定しているタンパク質の1カ所(17番目のアミノ酸)で、極めて高頻度かつ同疾患特異的にグリシンがヴァリンに変異していること(G17V変異)を明らかにしたと発表した。

同成果は同大 小川誠司 医学研究科教授、筑波大学医学医療系の千葉滋 教授、坂田麻実子 同准教授、東京大学(東大)医科学研究所の宮野悟 教授、東大理学研究科の濡木理 教授、癌研究会癌研究所病理部の竹内賢吾 主任研究員、虎の門病院血液内科の伊豆津宏二 部長、総合病院土浦協同病院血液内科の清水誠一 部長、国立病院機構水戸医療センター血液内科の米野琢哉 医長、筑波記念病院血液内科の佐藤佑二 部長、JAとりで総合医療センター血液内科の伊藤孝美 医長、東海大学医学部の中村直哉 教授らによるもの。詳細は2014年1月13日付の「Nature Genetics」に掲載された。

悪性リンパ腫は病理学的に多数の亜型に分類されており、B細胞リンパ腫とT細胞/NK細胞リンパ腫に大別した場合の比率は、前者が80%で、後者が20%程度とされている。また、T細胞/NK細胞リンパ腫の多くは複数の亜型が存在する末梢性T細胞リンパ腫であり、それら亜型のうちの約1/3は、濾胞性ヘルパーT細胞とよく似た遺伝子発現様式を示し、病理学的には血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、あるいは分類不能型末梢性T細胞リンパ腫と診断される、比較的高齢者に多い疾患として知られている。

B細胞リンパ腫についてはゲノム解析が進んでおり、亜型ごとにゲノム異常の様子も明らかになりつつあるが、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫や分類不能型末梢性T細胞リンパ腫については、これまで、ゲノム異常として3つの遺伝子異常が同定されているだけで、しかもそれら3つの遺伝子異常も急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群などの、リンパ球以外の血液のがんでもしばしば認められるもので、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫や分類不能型末梢性T細胞リンパ腫に特異的なゲノム異常については、ほとんど解明されていなかったと言える。

そこで研究グループは今回、これまで解明が進んでいなかった血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と分類不能末梢性T細胞リンパ腫の患者それぞれ3名、計6名の腫瘍組織および正常(骨髄、血液、頬粘膜)細胞から抽出されたDNAを用いてゲノム解析を実施。その結果、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の全例、および分類不能末梢性T細胞リンパ腫のうち1例において、RHOA遺伝子の変異によって、同遺伝子が合成を指定(コード)しているタンパク質の1カ所(17番目のアミノ酸)で、グリシンがヴァリンに変異していること(G17V RHOA変異)を発見したという。

さらに、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と分類不能末梢性T細胞リンパ腫合わせて約160名の患者について、腫瘍由来のDNAを解析したところ、このG17V RHOA変異が、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と、このタイプのリンパ腫に類似した分類不能末梢性T細胞リンパ腫に限って、前者で約70%以上、後者で60%以上という高い割合で認められることを確認したという。また、B細胞リンパ腫や、リンパ球以外の血液のがんからは、G17V RHOA変異はまったく検出されないことも確認したという。

そこでさらに研究を進めたところ、G17V変異はRHOA遺伝子にコードされるタンパクが属するファミリー「小GTP分解酵素(small GTPase)」の酵素が持つ細胞の運動や製紙などを制御する分子スイッチとしての機能を失わせることを確認したほか、この種の悪性リンパ腫のほとんどの例で、腫瘍組織の中ではRHOA遺伝子変異をもつ細胞の比率がTET2やDNMT3A変異をもつ細胞よりも低いこと、ならびに一見正常な骨髄細胞や血液細胞において、TET2およびDNMT3A遺伝子で機能喪失型の変異が生じているケースが多いことを確認したとのことで、これらの結果を受けて、加齢によりまずTET2遺伝子やDNMT3A遺伝子に変異が起こり、その細胞の増殖に伴い濾胞性ヘルパーT細胞が増加するという前がん状態があり、ここで生じた濾胞性ヘルパーT細胞の中でRHOA遺伝子変異が起こることによってリンパ腫が発生する、という発症過程が示されたと研究グループでは説明する。

なお、研究グループでは今回の知見をもとに、同疾患の診断に高感度で特異的に検出でき、なおかつ簡便な診断方法を開発したとしており、今後は、RHOA関連分子を標的とする新規治療薬の創出を目指すとしている。