再燃前立腺がんの治療に向けた新たな治療標的を発見 - 東大

東京大学(東大)は、新規の長鎖非コードRNA分子「CTBP1-AS」がアンドロゲンの刺激を受けてがん遺伝子のように働くことを発見したほか、同分子が前立腺がんの増殖、進展に大きな役割を果たしていること、ならびにそのエピゲノム作用を介する分子メカニズムを解明し、特にホルモン療法が奏功しない難治性前立腺がんの新たな治療の標的となりうることを明らかにしたと発表した。

同成果は同大医学部附属病院 老年病科 特任臨床医の高山賢一氏、同大医学部附属病院 22世紀医療センター 抗加齢医学講座の井上聡 特任教授、同大医学部附属病院泌尿器科の本間之夫 博士、同大先端科学技術研究センターの油谷浩幸 博士、埼玉医科大学ゲノム医学研究センターの堀江公仁子 博士、理化学研究所の林崎良英 博士、東北大学の鈴木貴 博士らによるもの。詳細は欧州科学雑誌「The EMBO Journal」に掲載された。

前立腺がんは発症頻度の高いがんの1つで、日本の男性が発症するがんとしては、「肺がん」、「胃がん」に次いで3位に位置づけられている。特に高齢になればなるほど発症しやすくなり、近年、その発症者ならびに、前立腺がんに起因する死亡者数は増加傾向にあり、2020年には肺がんに次ぐ男性に多いがんになることが推測されているという(すでに米国では男性がかかるがんの1位を占めている)。

前立腺がんは男性ホルモン「アンドロゲン」の刺激を受けて増殖、進展するため、治療法としては物理的に手術によるがん切除のほか、放射線の外部からの照射(外照射)や小型の放射性物質を密封した容器に入れ、前立腺に埋め込む小線源放射線治療、そして男性ホルモンであるアンドロゲンの作用を抑制する薬剤(抗アンドロゲン剤)を用いる「ホルモン療法(内分泌療法)」などが一般的だ。しかし、ホルモン療法の場合、徐々に薬が効かなくなっていき、再びがんが再燃し、治療抵抗性に進行することが分かっており、治療の妨げになってしまうという課題があった。

一方、ヒトゲノム配列の解読が進んだことから、約2万のタンパク質生成のための遺伝情報が遺伝子として記録されており、それらがメッセンジャーRNA(mRNA)を産生することが分かってきた。mRNAは、伝令役として細胞核から排出され、タンパク質を産生する細胞内の器官へ移動し、その配列を元に実際にタンパク質が合成されるが、近年の研究から、ヒトやほ乳類のゲノムでは、遺伝子ではない領域からタンパク質の情報を有さないRNA分子(長鎖非コードRNA)が大量に生成されていることが分かってきた。しかし、長鎖非コードRNAの機能についてはまだよく分かっておらず、従来、タンパク質のみでは説明できなかった生命現象や病気の原因の謎を解く鍵になる可能性があると期待されるようになってきている。

そうした背景から研究グループでは、これまで次世代シーケンサーなどを活用し、がん細胞のゲノム中へのアンドロゲンの作用をヒト全ゲノムレベルで解析し、前立腺がんの発症メカニズムの一端を明らかにしてきた。今回の研究では、ヒト全ゲノムレベルで解析したアンドロゲンの標的の中で新規の長鎖非コードRNA分子「CTBP1-AS」を対象に調査を進めたところ、CTBP1-ASの発現を抑制するとアンドロゲンによる作用が弱まることを示し、アンドロゲン受容体の活性化に重要な役割を担うことを示したほか、マウスに移植した治療抵抗性前立腺がんのモデル細胞から発生した腫瘍に対してCTBP1-ASを抑制する物質(RNA干渉を利用したsiRNA)を注射することで腫瘍の増殖が顕著に抑制できることが示されたという。

また、CTBP1-ASはアンドロゲンの作用の活性化以外にもヒトゲノム全体に広く作用しており、がん増殖のブレーキ役となる因子を減弱させることで腫瘍増殖を促進しているメカニズムも示したとのことで、これらの結果、PSF(RNAと結合しエピゲノム作用を有するタンパク質)がCTBP1-ASと結合し、協調的に働く分子メカニズムが解明されたとする。

さらに、実際の患者の手術標本を用いた解析において、前立腺がん組織や転移した組織のCTBP1-ASの発現が増加しており、治療の標的となりうることが示されたという。

これらの結果を受けて研究グループでは、治療抵抗性に陥ったがんにおいてはアンドロゲンの作用は増幅されていることが知られており、CTBP1-ASはアンドロゲンの作用に大きな影響を持っていること、アンドロゲンの刺激を受けてがんの増殖を担っているという今回の結果をあわせると、この新規のRNA分子は新たながん治療標的として有用であることが期待できると説明するほか、長鎖非コードRNA分子の生体内での機能として、ホルモン依存性がんに関与するメカニズムが示されたことは、ヒトの各種の病気における長鎖非コードRNAの役割や性ホルモンの基礎的な作用メカニズムを探る学術的な意味でも重要な手掛かりになることが予想されると説明している。