京大、皮膚の新陳代謝において細胞が分裂する軸方向を制御する遺伝子を発見

京都大学は1月18日、皮膚の健康を維持するのに必要な「細胞分裂軸方向」を制御する遺伝子を発見したと発表した。京都大学ウイルス研究所の豊島文子教授、松村繁助教らの研究グループによる発見で、成果は「Nature Communications」誌に英国時間1月17日に掲載された。

人体のさまざまな組織では、構成する細胞を入れ替えることで常にフレッシュな状態を保っている。例えば皮膚では、外界に接した外側の細胞が垢となってはがれ、内側の細胞が増殖し新しい細胞を供給する新陳代謝を繰り返すことで恒常性を維持しているという具合だ(画像1)。

従って、皮膚組織を構成する細胞の分裂・増殖パターンの解明は、健康な皮膚を保つ仕組みを理解する上で重要である。皮膚組織の中で増殖できる細胞は、皮膚表皮の下にある基底膜に接している基底細胞と呼ばれる未分化の細胞群だ。

基底細胞の分裂には方向性があり、必ず基底膜に対して平行あるいは垂直に分裂する。前者は対称分裂であり、2つの娘細胞は共に基底膜に接するため増殖能を維持し、表皮シートの拡大に寄与する形だ。一方、後者は非対称分裂であり、基底膜から解離した娘細胞は増殖を停止し、段階的に分化することで皮膚組織の多層化に寄与することになる。

この分裂軸の方向性は皮膚組織の形成と恒常性維持に重要であると認識されていたが、ほ乳類の個体レベルで制御分子を網羅的に探索することが困難であるため、その分子機構は長らく不明だったというわけだ。

今回、研究グループはヒトの培養細胞(Hela細胞)を用いて分裂軸方向を評価できる簡便な実験系を確立。これを利用して、ほ乳類細胞の分裂軸を制御する遺伝子の網羅的スクリーニングに成功した。同定された遺伝子の1つである原がん遺伝子「ABL1チロシンキナーゼ」がマウス胎児の皮膚において、基底細胞の分裂軸方向を制御していることを見出した次第である。

ABL1の働きについて詳細に解析した結果、進化的に保存された分裂軸制御因子複合体である「LGN/NuMA複合体」に作用することが判明した。ABL1の機能を抑制すると、培養細胞ではLGNが細胞表層に過剰に蓄積してしまうため分裂軸が不安定になること、皮膚基底細胞では通常細胞の頂端側に存在するLGNが側面や底面に存在するようになり、それに引きずられる形で分裂軸も変化することが見出された。

また、ABL1はLGNの結合因子「NuMA」の1774番目のチロシン残基を直接リン酸化し、それにより「LGN/NuMA」の極性軸に沿って分裂軸を並べていることもわかり、ABL1が分裂軸の中枢機構を制御する重要な遺伝子であることが明らかとなったというわけだ。

今回の網羅的探索により、ほ乳類生体内の分裂軸方向を制御する因子をより早く探索することが可能となった。分裂軸の異常は、多発性嚢胞腎や大腸がんにも関与することが最近報告されており、これらの病気が発症するメカニズムの解明にも貢献すると、研究グループでは考えているという。

また、種々の幹細胞では分裂軸方向により分化/未分化の振り分けが行われるため、皮膚を含むさまざまな組織・臓器における幹細胞の維持機構の解明やアンチエイジング技術の開発につながると期待しているとしている。