理化学研究所(理研)、東京大学、静岡県立総合病院、静岡県立大学の4者は8月19日、40歳から60歳の間に自然閉経した約20万人のヨーロッパ人女性を対象にゲノムワイド関連解析(GWAS)と、日本人女性4万7140人を含む閉経年齢データなどを活用し、卵巣の加齢性変化に関わる290の疾患感受性領域(遺伝子座)を同定したと発表した。

同成果は、理研 生命医科学研究センター ゲノム解析応用研究チームの寺尾知可史チームリーダー(静岡県立総合病院 免疫研究部長、静岡県立大 特任教授兼任)、理研 糖尿病・代謝ゲノム疾患研究チームの堀越桃子チームリーダー、英・ケンブリッジ大学 MRC Epidemiologic Unitのジョン・ペリー氏らの国際共同研究チームによるもの。詳細は、英科学誌「Nature」にオンライン掲載された。

過去150年の間に日本女性の平均寿命は45歳から85歳に延びたが、閉経年齢は50～52歳で変化していないという。卵子の持つ遺伝子の健全性は年齢とともに減少し、自然な生殖能力は閉経の約10年前(つまり40歳～42歳)に停止するとされる。

一方で近年は高齢出産を選択する女性が増えており、体外受精などの不妊治療や、卵子のもととなる卵母細胞や卵巣組織の凍結保存を行う女性が増えているというが、卵子や卵巣組織の採取は侵襲性が高い上に、凍結された成熟卵子を融解して体外受精に用いる場合、妊娠する確率は6.5％程度であり、母体年齢が高いほど妊娠の確率は低下するという問題があり、その生物学的メカニズムや、生殖能力を長く維持するための治療法についてはよくわかっていないという。

そこで研究チームは今回、40歳から60歳の間に自然閉経した20万1323人のヨーロッパ人女性のゲノムを用いて、形質に対する遺伝的関連を知るための手法である「ゲノムワイド関連解析」(GWAS)を実施。その結果、自然閉経年齢(卵巣の加齢性変化)と関連する290の領域の遺伝子座を同定することに成功したとする。

また、東大医科学研究所内に設置されているバイオバンク・ジャパンに登録されている日本人女性4万7140人を含む閉経年齢のデータから、一塩基多型(SNP)と閉経年齢の関連の強さについて再現性の確認を実施。その結果、290領域のうち多くが再現されていたが、いくつかの領域では関連の強さを示す効果量とアレル頻度に人種による大きな違いがあることが確認されたという。

さらに、SNPの効果量を足し合わせて計算するポリジェニック・スコア(PGS)を用いた、40歳未満で生殖機能低下が現れる早発卵巣不全が予測可能かどうかも検討したところ、PGSの上位1％は、第50百分位数(中央値)に対するオッズ比(発症リスクの指標)が4.71を示し、早発卵巣不全の予測が可能であることが判明したほか、これは、早発卵巣不全の原因遺伝子の1つである「FMR1遺伝子」に変異を持つ女性のリスクと同等であることも確認された。

  • 卵巣

    ポリジェニック・スコアと早発卵巣不全の関係。ポリジェニック・スコア百分位数とその中央値に対する早発卵巣不全のオッズ比がプロットされている。上位1％の中央値に対するオッズ比は4.71であった (出所:理研Webサイト)

今回ヒトで同定された遺伝子座は、幅広いDNA損傷応答プロセスに関与しており、主要なDNA損傷応答遺伝子の機能喪失型変異も含まれており、マウスモデルでの実験から、これらのDNA損傷応答プロセスが生涯にわたって作用し、卵巣予備能(卵巣に残っている卵子数)とその機能喪失率に関係することも判明。

今回のGWASで検出された遺伝子のうち、「CHEK2遺伝子」は減数分裂で修復されなかったDNA二本鎖切断や誘導されたDNA二本鎖切断を持つマウスの卵母細胞を淘汰するのに重要な役割を果たすことが知られていることから、その詳細な機能をノックアウトマウスを使って調べたところ、卵巣予備能が長く維持され生殖可能期間が延長することが判明したほか、同定されたSNPを用いて「メンデルランダム化」という因果関係を推定する解析によって、女性の生殖可能期間の延長は骨の健康状態を改善し、2型糖尿病のリスクを低下させる一方で、ホルモン感受性のある乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんのリスクを高めることが示されたとする。

なお、研究チームでは、今後、このメカニズムをさらに詳細に解明することで、女性の生殖機能の維持や妊孕(にんよう)性温存に対しての治療標的となることが期待できるとしている。