理化学研究所(理研)は10月1日、マウスが新しい環境や個体に遭遇すると、これらの「新奇性」の情報が脳の視床下部にある「乳頭上核」から異なるルートで海馬の別々の領域に伝わることで、新奇性のタイプに応じて行動できることを発見したと発表した。

同成果は、理研脳神経科学研究センター神経回路・行動生理学研究チームのシュオ・チェン基礎科学特別研究員(研究当時)、トーマス・マックヒュ―チームリーダーらによる国際共同研究チームによるもの。詳細は、英科学誌「Nature」(オンライン版)に掲載された。

動物が生きていく上で、それまで経験したことのない新しい物事を認識することは重要な能力だ。こうした「新しさ」の情報、いわゆる「新奇性」を利用することで、ヒトを含めた動物は「注意を向ける」、「知覚する」、「記憶する」といった脳機能を発達させてきたという。

ただし新しい物事とはいっても、新しい環境、新しい個体との出合いなど、動物が遭遇する新奇性にもさまざまなタイプがあり、そうした新奇性の検出には、進化的に古い脳である「皮質下領域」が関与することが示唆されてきた。しかし、脳内でどのように処理され、注意、知覚、記憶などの脳機能にどのような影響を与えているのか、その具体的な回路やメカニズムについては不明だった。

そこで研究チームは今回、マウスを一度慣らしたケージから新しい環境に移す「環境的新奇性」を提示する群と、新しく別の個体と一緒に過ごさせる「社会的新奇性」を提示する群の2つに分類。神経細胞が活動した直後に産生されるタンパク質「c-Fos」の抗体染色が行われ、それぞれの新奇性が提示されている間に活動した神経領域の同定が試みられた。

すると、視床下部のうち、ゴマ粒大ほどの小さな領域(2mm×0.5mm×0.5mm)で、機能が完全には解明されていない乳頭上核(SuM)において、どちらの新奇性の提示に対しても高い活動が確認されたという。

  • 視床下部乳頭上核

    新奇性に対する視床下部乳頭上核の活動。(A)マウスが新しい環境(環境的新奇性)や新しい個体(社会的新奇性)と遭遇したときの神経活動を、神経活動マーカーであるc-Fosの抗体染色で追跡が行われ、視床下部乳頭上核(SuM)内で高い活動が見られた。(B)電気生理学手法で記録した、マウスが環境的新奇性、社会的新奇性と遭遇しているときの神経活動の例。環境的新奇性で活動が上昇するもの(細胞1、2)、社会的新奇性で活動が上昇するもの(細胞3、4)、環境的新奇性と社会的新奇性で活動が上昇するもの(細胞5、6)がある (出所:理研Webサイト)

乳頭上核内の神経活動について、電気生理学的手法による記録が行われ、記録された156個の細胞のうちの82％は興奮性神経細胞で、新奇性に対応して活動を変化させていることが判明。しかも、その半数以上の細胞はどちらか一方の新奇性にだけ反応していることも判明したのである。この結果から、乳頭上核内は新奇性のタイプを判別してその情報を高次の脳領域に伝えることで、認知機能に関与している可能性が示された。

乳頭上核は小さな部位であり、その働きを調べるには活動を操作することが必要だ。そこで研究チームは今回、乳頭上核に特異的に遺伝子発現を制御できる「SuM-Creマウス」を開発。SuM-Creマウスを用いて乳頭上核の神経細胞に黄緑色蛍光タンパク質「EYFP」を発現させ、その投射先が調べられた。すると、乳頭上核の神経細胞は海馬の「CA2」と「歯状回(DG)」に、それぞれつながる2つの細胞群にわかれていることが確認された。

  • 視床下部乳頭上核

    視床下部乳頭上核のつながり。マウス視床下部乳頭上核内の神経細胞に黄緑色蛍光タンパク質EYFPを発現させ、投射先の同定が行われたところ、海馬のCA2領域(CA2)と歯状回(DG)に神経末端が観察された。DAPIは細胞核(青)を示している (出所:理研Webサイト)

続いて、この2つの異なる回路を形成する細胞群が、タイプの異なる新奇性の情報を伝えている可能性についての調査が行われた。その結果、CA2につながる乳頭上核の神経細胞は社会的新奇性で活動した細胞と、歯状回につながる乳頭上核の神経細胞は環境的新奇性で活動した細胞とそれぞれ一致することが判明。この結果から、乳頭上核の神経細胞のうち、海馬のCA2につながる群は社会的新奇性情報を、海馬の歯状回につながる群は環境的新奇性情報を伝えている可能性が示された。

  • 視床下部乳頭上核

    (A)実験デザイン。乳頭上核と歯状回をつなぐSuM-DG回路を赤色蛍光タンパク質で標識されたマウス(左上)が、まずある環境に慣らされたる(1～7日目)。その後、活動した神経細胞を黄緑色蛍光タンパク質で標識する操作をされながら、新しい環境(環境的新奇性)や新しい個体(社会的新奇性)と遭遇させられ(9日目)、飼育ケージで2日間置かれた後に観察された。(B)上段:SuM-DG回路の神経細胞は、環境的新奇性によって活動した細胞(1)と一致していることが確認された(黄色の細胞)が、社会的新奇性によって活動した細胞(2)とは一致しなかった。下段:乳頭上核-CA2回路の神経細胞は、社会的新奇性によって活動した細胞(4)と一致していることが確認された(黄色の細胞)が、環境的式性によって活動した細胞(3)とは一致しなかった (出所:理研Webサイト)

そして最後に、乳頭上核からCA2につながる回路(SuM-CA2回路)と、乳頭上核から歯状回につながる回路(SuM-DG回路)の活動を、光遺伝学を用いて制御することでその働きが調べられた。マウスはこれまで出合ったことのない新しい個体に遭遇すると、頻繁にその個体と接触して高い社会的相互作用を示す。反対に、慣れ親しんだ個体とはそれほど接触しないようになる。光に反応して神経活動を不活性化および活性化させるタンパク質を乳頭上核にそれぞれ発現させて、その習性がどう変化するかが調べられた。

すると、SuM-CA2回路だけを不活性化しながら新しい個体と過ごさせても、高い社会的相互作は示さず、反対にSuM-CA2回路だけを活性化させると、慣れ親しんだ個体に対しても高い社会的相互作用を示した。一方、SuM-DG回路に体して光遺伝学を用いて同様に活性化と不活性化を実施したところ、どちらにしても新しい個体と慣れ親しんだ個体の認識に変化は見られなったという。つまり、社会的新奇性の情報はSuM-CA2回路を介して伝わっていることが示されたのである。

続いて環境的新奇性の情報については、マウスを新しい環境に置くと活発な探索行動を取り、慣れた環境では探索行動が減少するという習性を用いて、社会的新奇性と同様に光遺伝学を用いた手法で調査が行われた。

結果、SuM-DG回路の不活性化では、マウスは新しい環境でも活発な探索行動は取らず、反対に活性化させると慣れ親しんだ環境でも活発に探索。一方、SuM-CA2回路の活性化と不活性化では、新しい環境と慣れ親しんだ環境の認識に変化は見られなかったという。つまり、環境的新奇性の情報はSuM-DG回路を介して伝わっていることが示されたのである。

これらのことから、マウス脳内の乳頭上核内からCA2へつながるルート(SuM-CA2回路)と、海馬の歯状回へつながるルート(SuM-DG回路)の2種類が存在し、それぞれ社会的および環境的な異なるタイプの新奇性の情報を伝えていることが確かめられた。新奇性のタイプを認識し適切に行動することは、動物の生存に不可欠だ。つまり乳頭上核を介した神経回路が、ヒトでも同様の役割を果たしている可能性があるとしている。

今後、乳頭上核内の細胞群が、どのようにして異なるタイプの新奇性を判別しているのか、また異なるタイプの新奇性の情報が海馬の働きにどのような影響を与えるのかについてさらに研究を進めることで、注意や記憶といった認知機能メカニズムの解明につながる可能性があるとしている。