覚えていたいことは忘れてしまうのに、忘れたいことやどうでもいいことはいつまでも覚えているなど、脳の記憶を意識的にコントロールすることは容易ではない。もし、脳が選択的に記憶の忘却を行っているとした場合、膨大な記憶の中から対象を選び出すメカニズムが存在すると予想されるが、それがどのようなメカニズムなのかはまったくわかっていなかった。

そんな中、九州大学は、モデル生物の線虫(C. elegans)を用いて特定の記憶を選択的に忘却させる分子を同定。それが働く神経回路やタイミングなどのメカニズムを解明したことを、11月3日に発表した。

同成果は、九大大学院 システム生命科学府の大西湧己大学院生、同・大学院 理学研究院の石原健教授らの研究チームによるもの。詳細は、ヒトを含めた生物学全般を扱う論文誌「Current Biology」に掲載されている。

  • 記憶を選択して忘却させる神経回路。2種類の匂い(A・B)を同時に学習させても、忘却を促進する神経回路によって、一方の記憶のみが忘却される (出所:九大ニュースリリースPDF)

    記憶を選択して忘却させる神経回路。2種類の匂い(A・B)を同時に学習させても、忘却を促進する神経回路によって、一方の記憶のみが忘却される (出所:九大ニュースリリースPDF)

謎に包まれた「忘却」システム

生物は、学習によって獲得した情報を「記憶」として保持し、日々の行動や意思決定に役立てている。その際、新旧の記憶の干渉や、脳の記憶容量超過などを防ぐため、必要な記憶を残して不要な記憶を「忘却する」ことで、刻々と変化する環境に柔軟に対応している。しかし、生物が忘れる記憶を選択する詳細な分子・神経回路メカニズムについては、まだその大半が謎のままだ。

研究チームは、線虫で見られる匂いとエサの有無の学習を、学習と忘却のモデルとして研究を進めている。線虫は302個の神経細胞からなる比較的単純な神経系を持ち、その全構造が解明済みだ。線虫をエサのない条件で匂いにさらすと(条件付け時)、その匂いに対して学習が生じ、匂いに対する応答が低くなる。その後、数時間飼育すると(回復期)、匂いに対する応答が回復する。この変化を忘却のモデルとした研究が行われてきた。

これまでの研究で、記憶を保持する神経細胞「AWA神経」に、別の神経細胞「AWC神経」から何らかの「忘却促進シグナル」が作用することで、記憶が消去されることがわかっていた。しかし、そのシグナルの正体や、どのような神経回路を介して働くのかは未解明だった。

そこで研究チームは今回、まずAWC神経から放出される「忘れることを促進するシグナル」の候補を探索することにした。

  • 研究チームの先行研究で解明されていた記憶の忘却メカニズム。記憶を保持するAWA神経に、別のAWC神経からの忘却促進シグナルが作用することで、記憶が忘却されることがわかっていた。しかし、このシグナルの正体やどの神経回路で機能しているのかは未解明だった (出所:九大ニュースリリースPDF)

    研究チームの先行研究で解明されていた記憶の忘却メカニズム。記憶を保持するAWA神経に、別のAWC神経からの忘却促進シグナルが作用することで、記憶が忘却されることがわかっていた。しかし、このシグナルの正体やどの神経回路で機能しているのかは未解明だった (出所:九大ニュースリリースPDF)

今回の研究成果

探索の結果、神経間のシグナル伝達物質の一種である神経ペプチド「NLP-47」と、それを受け取る受容体「GNRR-1」が同定された。さらに、これらの因子が機能する神経回路を分析したところ、AWA神経とAWC神経の間に位置する「AIZ神経」からの「グルタミン酸」を介していることが明らかになった。なお、グルタミン酸は主要な興奮性神経伝達物質であり、また「うま味」成分としても知られる。

  • 今回解明されたNLP-47/GNRR-1とグルタミン酸を介した忘却の神経回路。まず、AWC神経からNLP-47が忘却促進シグナルとして放出され、AIZ神経のGNRR-1で受容される。その後、グルタミン酸を介して記憶を保持するAWA神経に働きかけ、忘却が促進される (出所:九大ニュースリリースPDF)

    今回解明されたNLP-47/GNRR-1とグルタミン酸を介した忘却の神経回路。まず、AWC神経からNLP-47が忘却促進シグナルとして放出され、AIZ神経のGNRR-1で受容される。その後、グルタミン酸を介して記憶を保持するAWA神経に働きかけ、忘却が促進される (出所:九大ニュースリリースPDF)

次に、この神経回路が働くタイミングについて、神経細胞の活動を光で制御する光遺伝学(オプトジェネティクス)を用いた検証が行われた。その結果、条件付け後の回復期に光で神経細胞(AWC神経、AIZ神経)の活動を抑制すると記憶が残りやすくなることが判明した。このことから、条件付け後の回復期において、NLP-47/GNRR-1とグルタミン酸が関与する神経回路が働くことが不可欠であると示唆された。

最後に、この神経回路があらゆる記憶の忘却に働くのか、特定の記憶に限定して働くのかを検証するため、線虫に2種類の匂いを同時に学習させた。NLP-47/GNRR-1やグルタミン酸が欠損した変異体では、一方の記憶は忘却されたものの、もう一方の記憶は保持されやすくなっていた。この結果から、NLP-47/GNRR-1やグルタミン酸は、同時に形成された一方の記憶には影響を与えずに、もう一方の匂いの記憶のみを選択的に忘れさせていることが示唆された。

  • NLP-47/GNRR-1とグルタミン酸を介した神経回路による特定の記憶の選択的忘却。2種類の匂い(A・B)を同時に学習させると、同回路は匂いAの忘却のみを促進する (出所:九大ニュースリリースPDF)

    NLP-47/GNRR-1とグルタミン酸を介した神経回路による特定の記憶の選択的忘却。2種類の匂い(A・B)を同時に学習させると、同回路は匂いAの忘却のみを促進する (出所:九大ニュースリリースPDF)

一連の結果により、NLP-47/GNRR-1とグルタミン酸が関与する神経回路が、特定の記憶を「選んで」忘れさせていることが示唆された。さらに、この回路が条件付け後の回復期に機能することが重要であるという、忘却が起こるタイミングを示唆する知見も得られた。

記憶の忘却において、無作為ではなく残す記憶と忘れる記憶を整理することや、変化する環境への柔軟な適応に不可欠だ。忘却機能の異常を伴う疾患は数多く存在し、患者のQOL(生活の質)に多大な影響を与えている。今回の成果は、こうした疾患の病態解明や新たな治療法の確立につながることが期待されるとのこと。

なお、線虫のGNRR-1は、ヒトの性成熟に関わる性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)の受容体と類似していることが明らかにされている。ラットではGnRH受容体が記憶制御を担う海馬などで発現することが知られており、今回の発見が、マウスやヒトを含むほ乳類における「選択的忘却」メカニズムの解明につながる可能性もあるとしている。