熊本大学は9月28日、老化した細胞やさまざまなストレスを受けた細胞から過剰に分泌されるタンパク質「アンジオポエチン様タンパク質2(ANGPTL2)」が、心筋細胞内のカルシウム濃度調節やエネルギー産生機能を減弱させることで心筋の収縮力低下を引き起こし、心不全の発症・進展を促進することを明らかにしたと発表した。

同成果は、熊本大学大学院生命科学研究部 尾池雄一教授らの研究グループによるもので、9月28日付けの英国科学誌「Nature Communications」オンライン版に掲載された。

心不全は、高血圧症や虚血性心疾患、心筋症などのさまざまな原因によって心筋の収縮力や拡張力が低下し、体に充分な血液を送り出せなくなった状態で、重度の心不全患者の5年生存率は約50～60%程度となっている。

今回、同研究グループは、ストレスを受けた心筋細胞において、ANGPTL2の産生・分泌が増大していることを発見。このANGPTL2が心筋細胞自身に作用することで、心筋細胞内のカルシウム濃度調節やエネルギー産生といった心筋の収縮力を維持するうえで重要な機能を低下させ、心不全発症・進展を促進することを明らかにした。

また、適度な運動は、心筋のポンプ機能促進により心不全発症に保護的作用をもたらすことが知られていたが、今回、運動によって心筋細胞でのANGPTL2産生量が減少することを見出した。さらに、ANGPTL2を作り出せないようAngptl2遺伝子を欠損させた遺伝子改変マウスでは、適度な運動を行った場合の心臓と同様に、心不全の発症が抑制され保護的作用をもたらすことを明らかにした。

そこで同研究グループは、ANGPTL2の産生を減少させる作用をもった特殊なRNA分子(shRNA)を産生できる病原性のないウイルスを遺伝子操作により作製。同ウイルスを心筋細胞に感染させることでANGPTL2の産生を抑制するという遺伝子治療法を開発した。実際に、同遺伝子治療を心不全モデルマウスに対して行い、心筋細胞におけるANGPTL2産生量の増加が抑制され、心臓のポンプ機能低下が抑制されるなど心不全病態の進行が抑制されることを確認している。

また、ヒトiPS細胞から分化誘導した心筋細胞においても、ANGPTL2産生を抑制することがカルシウム濃度調節やエネルギー産生機能の増進につながることを明らかにしており、ヒト心不全患者に対してもANGPTL2産生を抑制する遺伝子治療が有効である可能性が示されているという。

ANGPTL2による心不全の発症・進展のメカニズム