京都大学(京大)は、同大らの研究グループが、ストレスによる抑うつの誘導に自然免疫系による脳内炎症が重要であることを発見したことを発表した。
この成果は、京大医学研究科の成宮周特任教授、神戸大学医学研究科の古屋敷智之教授、北岡志保同助教、聶翔同博士課程学生らの共同研究によるもので、7月20日、米国の学術誌「Neuron」オンライン版に掲載された。
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同研究で解明した反復ストレスによる、うつ様行動を担う脳内炎症の働き(出所:京大ニュースリリース)
これまで、うつ病患者の血液中で炎症性サイトカインが上昇することなどから、うつ病と炎症との関連が示唆されてきたが、うつ病と炎症の因果関係には不明な点が多く残されていた。
社会や環境から受ける心理ストレスは多様な心身の変化を誘導する。適度なストレスは生体の防御反応を誘導するが、過度なストレスは抑うつなど心の変化を誘導し、うつ病のリスク因子となる。
そこで、研究グループでは、うつ病の動物モデルである「反復社会挫折ストレスモデル」(マウス)を用い、この反復ストレスが抑うつを誘導するメカニズムを調べた。
その結果、このストレスが自然免疫受容体である「TLR2/4」を介して、内側前頭前皮質の炎症担当細胞であるミクログリアを活性化し、炎症性サイトカインである「IL-1α」と「TNFα」の発現を介して、内側前頭前皮質の神経細胞の応答性減弱や萎縮、新しいマウスとの関わりを避ける社会忌避行動などのうつ様行動を誘導することを発見した。
一方、TLR2/4欠損マウスでは、これらの炎症性サイトカインの上昇は見られなかった。さらに、これらの炎症性サイトカインに対する中和抗体を内側前頭前皮質に投与したところ、反復社会挫折ストレスによるうつ様行動が抑制された。
この成果は、うつ病の病態に脳内炎症による内側前頭前皮質の神経細胞の機能変化が重要であることを示唆しており、自然免疫分子を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性を提示している。研究グループは今後、ミクログリアに由来する炎症性サイトカインの作用機序を調べることで、うつ病の病態を担う神経回路の機能変化に迫ることが可能となる。 また、ストレスによる抑うつの誘導を惹起するダメージ関連分子を同定し、その制御機序を調べることで、うつ病のもととなる脳内恒常性破綻に迫ることも可能になると説明している。
