国立がん研究センター(国がん)と京都大学(京大)は4月27日、MLL遺伝子変異を伴う急性白血病について、がん化を引き起こすメカニズムを分子レベルで解明し、分子標的薬2剤による併用療法で高い抗腫瘍効果が期待できることを実験的に証明したと発表した。

同成果は、国がん鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室 横山明彦チームリーダー、京都大学らの研究グループによるもので、4月10日付の米国科学誌「The Journal of Clinical Investigation」オンライン版に掲載された。

MLL遺伝子に変異を持つタイプの急性白血病は、症例全体の5～10%でみられ、特に乳児の急性リンパ性白血病に多くみられる。MLL変異がないタイプの生存率が90%であるのに対し、変異を持つタイプの生存率は約40%と低く、新しい治療法の開発が求められている。

これまでに、MLL遺伝子の変異を持つ急性リンパ性白血病では、MLL変異体タンパク質が産生され、細胞内のさまざまなタンパク質と結合し、遺伝子を異常に活性化することで細胞をがん化することがわかっていた。

そこで、同研究グループは今回、MLL変異体タンパク質のひとつであるMLL-ENLと、その結合タンパク質であるAF4やDOT1Lが局在するゲノム領域を同定。この結果、MLL-ENLはAF4をがん関連標的遺伝子上にリクルートしており、その近傍にDOT1Lも局在することを明らかにした。

またマウスにおいて白血病を引き起こす病態モデルを用いて、MLL変異体タンパク質が白血病を引き起こすうえで必要な構造を調べることで、MLL-ENLやMLL-AF10といったMLL変異体タンパク質が、AF4とDOT1Lの両方を介して、遺伝子の異常な活性化を起こしていることを見出した。AF4とDOT1Lは異なる働きを持っているが、それぞれが相補的に働くことで遺伝子の発現を強く活性化し、がん化を引き起こしているという。

さらに同研究グループは、MLL変異体タンパク質の複合体形成を阻害する薬剤とDOT1Lの酵素活性を阻害する薬剤の併用について検討を行い、AF4とDOT1Lの活性が同時に阻害されることで、高い抗腫瘍効果が得られることをマウスを用いた実験で確認している。

(左)MLL-ENLによる転写活性化メカニズム。 MLL-ENLはENL部分を介してAF4をリクルートして遺伝子の発現を活性化する。さらにDOT1Lをリクルートして遺伝子の活性化状態を維持する。MI-2-2によりMLL複合体が形成されなくなるため、AF4がリクルートされなくなる。また、EPZ-5676によってDOT1Lの酵素活性が失われ、遺伝子の活性化状態の維持ができなくなる。(右)AF4とDOT1Lは協調的に働いており、2者を同時に阻害すると白血病細胞の増殖が著しく低下する (出所:国がんWebサイト)

今回の成果について、国がん中央病院小児腫瘍科 小川千登世科長は、「予後不良なMLL遺伝子に変異を持つ白血病の病態を解明するとともに、二つの阻害剤を併用することで高い抗腫瘍効果を示した報告であり、実際の治療に結びつく可能性のある意義の高い研究成果と考えます。今回の基礎研究を経て、実際の患者さんの治療開発へとつながることを期待します」とコメントしている。