阪大ら、記憶や学習などの脳高次機能に障害を与える分子メカニズムを発見

大阪大学(阪大)、東京大学、日本医療研究開発機構は2月3日、細胞内タンパク質輸送の異常が記憶・学習などの脳高次機能に障害を与える分子メカニズムを発見したと発表した。

同成果は、大阪大学大学院 薬学研究科 中澤敬信 特任准教授、東京大学大学院 医学系研究科 狩野方伸 教授、大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 橋本亮太 准教授らの研究グループによるもので、2月3日付けの英科学誌「Nature Communications」オンライン版に掲載された。

神経細胞間で信号の受け渡しをしているシナプスには、その構造を形成・維持するための分子群や信号を受け渡すために必要な分子群が集積している。記憶・学習・情動・運動などの高次機能が正常に働くためには、シナプスの適切な形成やシナプスの機能調節、環境に適応した神経回路形成や神経回路機能の調節が重要であるといわれており、これまでの研究で、シナプスの形を作り出す細胞骨格系のタンパク質、細胞同士をつないでシナプス形成に関与する細胞接着分子群、あるいはグルタミン酸やドーパミン系分子といったシナプス伝達を調節する分子群の異常が精神疾患の発症と関連している可能性があることが明らかになりつつある。

同研究グループはこれまでに、神経細胞に豊富に発現するARHGAP33分子が、シナプス形成を制御していることを明らかにしてきたが、ARHGAP33分子がどのようなメカニズムでシナプス形成やシナプス機能を調節しているかについてはわかっていなかった。

今回の研究では、HGAP33分子欠損マウスを作製し、同マウスではシナプスの形成およびシナプスの機能に異常があることを明らかにした。また、マウスはY字型の3方向の通路があると、その通路を順番に入ることが多く、直前に入った通路を記憶していると考えられているが、ARHGAP33欠損マウスでは、順番に入る成功率が低く、直前に入った通路を記憶することができない可能性があることがわかった。

このほか、マウスは音を聞かせるとビクッとして驚いたような反応を示すが、直前に小さい音をあらかじめ与えておくと、その後に続く音に驚く反応が減る。これは脳の情報処理能力が関与していると考えられているが、ARHGAP33欠損マウスでは、音に驚く反応の減少量が少なく、脳の情報処理障害があることが示唆された。

また今回の研究では、ARHGAP33がシナプス形成や記憶を制御していることを説明する分子メカニズムとして、神経細胞のゴルジ体に存在するARHGAP33分子が、神経栄養因子受容体「TrkB分子」のシナプス部位への輸送に関与していることを見いだした。ARHGAP33分子の欠損によりTrkBがシナプス部位に輸送されなくなり、シナプスの機能が低下し、脳高次機能に障害が出ると考えられる。

さらに、大阪大学医学部附属病院神経科・精神科の精神疾患のリサーチリソース・データベースを用いて、統合失調症とARHGAP33遺伝子との関連性を調べたところ、ARHGAP33遺伝子座に統合失調症と関連する一塩基多型を同定し、ARHGAP33遺伝子が統合失調症と関連することがわかった。ARHGAP33遺伝子のリスク型を持つ患者では、左中側頭回、右内側前頭回、および右下側頭回の脳体積が小さいという。

同研究グループによると、今後、細胞内のタンパク質輸送機構の障害という分子レベルの変化が精神疾患につながるメカニズムを明らかにするためには、神経回路レベルの研究が重要になるというが、今回の成果により、細胞内のタンパク質輸送を標的とした統合失調症の新規創薬への道が開けたとしている。