東大、運動/食事制限なしでメタボ/糖尿病の治療ができる薬の候補物質を発見

東京大学は10月29日、脂肪細胞から分泌される抗糖尿病、抗メタボリックシンドローム作用を有する善玉ホルモンの「アディポネクチン」の代わりに「アディポネクチン受容体」を活性化することができる内服薬(低分子化合物)の種を、マウスを用いた実験により発見することに成功したと発表した。

成果は、東大医学部附属病院 糖尿病・代謝内科の門脇孝教授、同・山内敏正講師、同・22世紀医療センター 分子創薬・代謝制御科学講座の岩部美紀特任助教、同・22世紀医療センター 統合的分子代謝疾患科学講座の岩部真人特任助教らの研究チームによるもの。研究の詳細な内容は、日本時間10月31日付けで英科学誌「Nature」オンライン版に掲載された。

日本では、高脂肪食や過食、運動不足によって肥満が増加し、メタボリックシンドロームや糖尿病の激増の原因になっていると考えられている。さらにそのことが、心血管疾患やがんのリスクを高め、健康長寿を脅かしている状態だ。糖尿病・生活習慣病・健康長寿には、食事療法や運動療法が有効であることは、これまでの多くの研究から定性的には明らかとなっている。

しかし、現代社会においては、食事療法や運動療法が困難な状況が多いのも事実だ。特に食事療法は、肥満、疾患の有無にかかわらず、健常者にとってすら簡単なことではない。また、社会全般のオートメーション化に伴い、運動の機会も必然的に激減している。そのため、食事療法や運動療法を模倣し、健康長寿を実現する化合物の登場が期待されてきたが、これまでにそのような化合物は見つかっていなかった。

また、門脇教授や山内講師らの研究室はこれまでに、「アディポネクチン」が、抗糖尿病、抗メタボリックシンドローム作用を有するのみならず、元気で長生きを助ける善玉のホルモンであることを明らかにしてきた。肥満によって、血液中のアディポネクチンの量が低下すると、メタボリックシンドロームや糖尿病の原因になるのみならず、心血管疾患やがんのリスクを高め、短命になることが実際に知られている。

そのため、アディポネクチンと同じような効果を持つ物質、またアディポネクチンの作用を細胞内に伝える「アディポネクチン受容体」を活性化するような化合物が探されているが、これまでそのような化合物は見つかっていない。

抗糖尿病、抗メタボリックシンドローム作用を有する脂肪細胞由来の善玉ホルモンであるアディポネクチンと、その受容体であるアディポネクチン受容体が、肥満や糖尿病に伴って低下していることに着目し、アディポネクチン受容体の作用を強めることによって、メタボリックシンドロームや糖尿病の治療法となるのみならず、肥満・2型糖尿病で認められる寿命の短縮を改善させられる可能性を探った。

その結果、東京大学創薬オープンイノベーションセンターの化合物ライブラリーを用いて、アディポネクチン受容体に結合してアディポネクチンと同じような効果を持ち、飲み薬となり得る低分子量化合物(受容体活性化化合物)を見出すことに成功したというわけだ。この受容体活性化化合物を高脂肪食あるいは遺伝的に肥満糖尿病を発症するマウスに内服させたところ、運動と同様の効果を発揮して、糖尿病・脂質代謝異常が改善するのが認められた。

さらに、遺伝的に肥満して糖尿病になるマウスに高脂肪食を与えた時には寿命の短縮が認められることが知られているが、今回受容体活性化化合物を内服したマウスと内服していないマウスの寿命を比べると、高脂肪食は同じように食していたにも関わらず、受容体活性化化合物を内服したマウスの寿命の短縮が改善するのが認められたのである。

内科的疾患や運動器疾患などによって運動ができない場合でも、アディポネクチン受容体を活性化することでメタボリックシンドロームや糖尿病の効果的な治療法となるのみならず、健康長寿の実現につながることが期待されるとしている。

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