高機能抗体のデザイン技術、抗体医薬の開発に貢献 - 理研

理化学研究所(理研)は、人工アミノ酸を用いて抗体医薬の化学修飾に有用な部位を特定し、さまざまな機能性を持つ抗体「Variabody」の作製に成功したことを発表した。今後、武装抗体をデザインすることが容易になると考えられ、これにより抗体の医療・産業応用を広げる新しい抗体の形式として、抗体医薬の開発が期待できるとしている。

同成果は、理研横山構造生物学研究室の横山茂之 上席研究員とライフサイエンス技術基盤研究センター非天然型アミノ酸技術研究チームの坂本健作チームリーダーらの共同研究グループによるもの。米国の科学雑誌「Bioconjugate Chemistry」オンライン版に掲載された。

化学修飾に適した部位の位置(Tra-Fab抗体) (出所:理研webサイト)

「抗体医薬」とは、タンパク質の一種である抗体を有効成分とし、免疫反応における抗体が抗原を認識する仕組みを利用した医薬品だ。標的分子のみを認識して狙い撃ちするため、薬効が高く副作用が少ないというメリットがある。

例えば、乳がんの抗体医薬のトラスツズマブ(Trastuzumab)は、がん細胞の表面に高発現するタンパク質HER2に結合することで、その増殖を止める働きがある。また近年ではタンパク質を化学的に修飾する技術を利用して、抗体に薬剤を結合した「武装抗体」や、1つの抗体で2つの標的分子に結合する「二重特異性抗体」など、抗体を高機能化する医薬開発が進められている。

今回、同研究グループは、高機能化抗体を自由にデザインする際に重要となる、化学修飾に適した部位の網羅的な探索を試みた。これは、理研で開発した人工アミノ酸を効率良く導入できる大腸菌RFゼロ株を用い、抗体のさまざまな部位に人工アミノ酸「o-Az-Z-Lys」を導入することで実現したものだ。

o-Az-Z-Lysは人工アミノ酸の1つ。メタン生成古細菌由来の「22番目のアミノ酸」として知られるピロリシンを認識する酵素を改変して開発された。タンパク質への部位特異的な導入技術に使用される (出所:理研webサイト)

o-Az-Z-Lysは化学反応性に優れており、これを導入したトラスツズマブのFab抗体(Tra-Fab抗体)は、多数の最適な部位にさまざまな化学修飾を施すことが可能となる。例えば、抗がん剤を結合させたTra-Fab武装抗体を作製したところ、修飾していないTra-Fab抗体よりも高い抗がん作用があることが確かめられた。また、2つのTra-Fab抗体をさまざまな組み合わせで連結させた二量体Tra-Fab抗体を作製したところ、その中には、乳がん細胞の増殖を抑制するのではなく、逆に促進するものがあった。

すなわち、2分子の抗体が連結の仕方によってアンタゴニスト(拮抗作用)からアゴニスト(動作作用)に転換できるという抗体を高機能化する手法が検証できたことを示している。同研究グループは、この連結技術および作製された抗体を「Variabody」と名付けた。

今後、Variabodyは抗体の医療・産業応用をより広げる新しい形式として、抗体医薬の開発に貢献するものと期待できるという。

なお、理研と協和発酵キリンは、Variabodyに関する特許を共同出願している。



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