国立国際医療研究センター、国立がん研究センター、東京大学、理化学研究所による研究グループは、鎮痛剤で解決できない神経因性疼痛の解決を図るため、PAF(血小板活性化因子)を生合成できない欠損マウスを作製。それを用いた調査の結果、神経因性疼痛に対応可能な新規鎮痛薬の創薬へとつながる疼痛緩和のメカニズムを明らかにしたことを発表した。

同成果は3月24日、米国の生物学雑誌「FASEB Journal」に掲載された。

図1：PAFの構造／図2：神経因性疼痛のモデル解析(出所：国立がん研究センター Webサイト)

糖尿病やがんに伴っても発生することがある神経因性疼痛は、アスピリン等の非ステロイド系鎮痛薬、オピオイド等の医療用麻薬といった既存の鎮痛薬では取り除くことができず、決定的な鎮痛剤は現状存在しない。この疼痛が発症・持続する分子メカニズムは完全には解明されていないものの、ATP(アデノシン三リン酸)やPAF(血小板活性化因子)が関連分子として報告されている。

同グループは生体膜リン脂質の多様性形成と細胞機能について研究を行う中で、リン脂質メディエーターであるPAFの生合成酵素であるLPCAT2も研究対象としている。今回、このLPCAT2遺伝子欠損マウス(以下、欠損マウス)を作製し、神経因性疼痛との関連を調査した。同モデルにおいて神経因性疼痛モデル(坐骨神経部分損傷モデル)を作成し疼痛解析を行ったところ、マウス脊髄中のPAFはほとんど検出されず、神経因性疼痛症状のひとつであるアロデニア(※普段痛みと感じない、触れる様な刺激でも激痛に感じる症状)はほぼ発症しなかった。また、神経因性疼痛モデルでは脊髄後角のミクログリアが増加し、ミクログリアにはLPCAT2が発現していることを確認した。

図3：神経因性疼痛の悪化には"PAF産生ループ"が関与していた(出所：国立がん研究センター Webサイト)

PAFはリン脂質メディエーターであり、細胞外刺激により急激に産生され、その分解も調節を受けるが、細胞をPAFで刺激してもPAFが産生される。このことから、同グループはPAFがPAFを作るという"PAF産生ループ"が存在し、そのため神経因性疼痛を悪化または持続させているのではないかと推測し、PAFの刺激をブロックするPAF受容体拮抗剤でマウスマクロファージの処理を行い、PAF産生を誘導するATPで刺激した。すると、刺激後５分程度でATPによるPAF産生はピークに達したものの、刺激後10分程度ではPAF産生の低下が認められた。この結果はPAF産生にループがあることを示唆しており、ここから「PAF Pain Loop」の存在を推測した。

同グループは、今回の発見がこのループを遮断する新規カテゴリーの鎮痛薬の創薬につながることが期待されるとしている。