阪大、腸内細菌の大腸組織侵入を防いで腸管炎症を抑えるメカニズムを解明

大阪大学(阪大)、日本医療研究開発機構(AMED)、科学技術振興機構(JST)は3月31日、腸管上皮細胞に発現するタンパク質が、腸内細菌の大腸組織侵入を防いで腸管炎症を抑えるメカニズムを解明したと解明した。

同成果は、大阪大学大学院医学系研究科 感染症・免疫学講座(免疫制御学)/免疫学フロンティア研究センター 奥村龍特任研究員、竹田潔教授らの研究グループによるもので、3月30日付の英国科学誌「Nature」オンライン版に掲載された。

潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の原因のひとつとして、主に腸管上皮によって形成される腸管粘膜バリアの破綻が知られており、実際に腸管粘膜のバリア機能が低下しているマウスにおいては粘膜への腸内細菌への侵入が観察され、腸管炎症が起こるまたは起こりやすくなっていることがわかっている。大量の腸内細菌が存在する大腸は、粘膜バリアのひとつである粘液層に厚く覆われており、腸内細菌は容易に大腸組織に侵入できないことがわかっているが、どのように細菌の侵入が抑えられているのかはこれまで明らかになっていなかった。

今回、同研究グループは、大腸上皮細胞に特異的に高く発現するタンパク質「Lypd8」に着目。Lypd8は、ヒトおよびマウスにおいて大腸上皮に発現し、大腸管腔内に恒常的に分泌されているが、潰瘍性大腸炎の患者では発現の著しい低下が観察された。

そこでLypd8欠損マウスを作製したところ、同マウスの大腸では、正常であれば無菌に保たれているはずの内粘液層に腸内細菌が侵入しており、特に大腸菌やプロテウス菌などの有鞭毛細菌が侵入していたことがわかった。またLypd8欠損マウスに腸炎を引き起こすと、野生型マウスと比較して有意に腸炎が重症化した。

有鞭毛細菌の多くは悪玉菌として知られ、腸管炎症との関連を指摘されている。同研究グループは、有鞭毛細菌のひとつであるプロテウス菌を使って、Lypd8分子の細菌への作用を調べた。この結果、電子顕微鏡を用いた観察では、Lypd8はプロテウス菌の鞭毛に結合することがわかり、さらに寒天培地を用いた実験で、Lypd8はプロテウス菌の運動性を抑制することが明らかになった。

以上により、大腸上皮に高く発現するLypd8は、大腸管腔内に分泌され、特に有鞭毛細菌の鞭毛に結合し、運動性を抑制することで細菌の粘膜への侵入を防止し、腸管炎症を抑制していることが今回明らかになったといえる。

同研究グループは、今後、Lypd8タンパク質の補充療法などの粘膜バリア増強による潰瘍性大腸炎への新たな治療法の開発が期待されるとしている。