生理学研究所は、心筋細胞膜に存在し、抗がん剤投与により発現増加するTRPC3チャネルが、活性酸素を発生することで心筋細胞を萎縮することを発見したと発表した。

同研究は、生理学研究所の西田基宏教授(九州大学教授兼務)と、九州大学、群馬大学、東京大学、京都大学との共同研究によるもので、同研究成果は、日本時間8月3日に米国医学誌が発行するJCI insight誌オンライン版に掲載された。

TRPC3-Nox2複合体形成はドキソルビシン(DOX)誘発性の心筋萎縮(心不全)も仲介する。(出所:生理学研究所プレスリリース)

抗がん剤を用いる化学療法は、全身性がん治療の第一選択だが、抗がん剤は疲労感、倦怠感や筋肉痛、ひどい場合は心筋症といった副作用を起こすことが問題視されている。原因は心筋や骨格筋などの萎縮であることは知られていたが、抗がん剤が筋萎縮を起こす機構は不明だった。

同研究グループは2016年、心筋細胞膜上に存在するCa2+透過型カチオンチャネル(TRPC3)が、酸化ストレスの原因となる活性酸素の生成酵素である細胞膜タンパク質NADPHオキシダーゼ２(Nox2)と相互作用し、Nox2タンパク質の分解を抑制(安定化に寄与)していることを報告した。さらにTRPC3チャネルは心筋細胞の物理的伸展刺激により活性化し、Nox2からの活性酸素生成を促すことで、心臓の線維化(硬化)を誘導することも明らかにしてきた。

TRPC3チャネル阻害は自発的な運動と同様に、ドキソルビシン誘発性心筋萎縮を抑制する(TRPC3阻害は運動を模倣する?)(出所:生理学研究所プレスリリース)

同研究では、高用量のアントラサイクリン系抗がん剤ドキソルビシン(商品名アドリアシン)が、心臓において急性期にTRPC3-Nox2タンパク複合体数を増加し、酸化ストレスを誘発することで心筋細胞を萎縮させることを、マウスを用いて明らかにした。また、TRPC3とNox2の相互作用を阻害したところ、ドキソルビシン投与による心筋萎縮と心機能低下が軽減された。さらに、TRPC3チャネルを阻害し、TRPC3-Nox2複合体形成も抑制できる化合物pyrazole-3を同定し、同物質がドキソルビシン誘発性の心筋萎縮を顕著に抑制することも明らかにした。

一方、適度な運動がマウスのドキソルビシン心毒性を軽減することも過去に報告されており、適度な運動を与え続けたマウスの心臓ではTRPC3-Nox2複合体形成が抑制されていた。同時に、TRPC3遺伝子欠損マウスの心機能を解析した結果、同様に柔軟な心筋を呈していることがわかった。TRPC3チャネル活性だけを変化させても心筋の柔軟性は変化しないことから、TRPC3-Nox2複合体形成の阻害が、適度な運動を模倣することで、抗がん剤投与による急性期の心筋萎縮を抑制する可能性が示された。

TRPC3チャネル活性およびTRPC3-Nox2相互作用を阻害する薬と抗がん剤の併用療法の開発は、化学療法の安全な継続使用が可能になり、適応疾患の幅も広がる可能性が期待されるという。また、今回明らかにした心筋萎縮のメカニズムは、薬剤誘発性の筋萎縮だけでなく、廃用性筋萎縮(寝たきりなど運動量低下による筋力低下)にも関与している可能性があり、TRPC3-Nox2複合体を標的とする薬の開発が健康長寿社会の実現に大きく貢献する可能性も期待できるということだ。