ハーバード大学医学大学院(HMS)を中心とする研究チームは、DNA修復や老化防止に関わる生体分子「NAD」の作用メカニズムを明らかにしたと発表した。この仕組みを応用したマウスの実験では、放射線などによるDNA損傷に対してマウスのDAN修復能力を高められることが確認されたという。研究論文は、科学誌「Science」に掲載された。

今回の研究では、細胞内でのDNA修復に関わる複数の生体分子間の相互作用を明らかにした(出所：HMS)

NADが老化現象に関わっていることは以前から知られていた。イースト菌やハエ、マウスなどで老化を遅らせ寿命を延ばす働きがあると報告されているタンパク質「SIRT1」は、NADによってその活動が活発化する。DNA修復を制御するタンパク質「PARP1」も、活動時にNADを消費する。また、NADは加齢とともに減少していく。

一方、別のタンパク質「DBC1」は、SIRT1の活動を抑制する働きがあることが知られている。研究チームは今回、これらのタンパク質の間にどのような相互作用があるのかについて調べた。ヒトの腎細胞内でのタンパク質間相互作用を表す分子マーカーの測定を行ったところ、NADには次のような働きがあることが明らかになった。

まず、DBC1とPARP1は腎細胞内で相互に強く結合しているが、NADの量が増加すると、この結合が解ける。細胞中のNADの量が増えれば増えるほど、DBC1とPARP1の結合は少なくなる。NADの量を減らすと、DBC1とPARP1の結合は増加する。DBC1はSIRT1の働きを抑制するだけでなく、PARP1と結合することでPARP1のDNA修復作用も阻害していると考えられるので、NADの増加にはDBC1のそうした阻害作用を防ぐ働きがあると考えられる。

このことは加齢にともなってNADが減少することで、DNA修復を阻害するDBC1とPARP1の有害な結合を止める力が作用が働きにくくなることを示唆している。その結果、年をとるにつれて修復不能なDNA損傷が蓄積していき、突発的な細胞損傷、細胞変異、細胞死、臓器不全などにつながると考えられる。

DBC1とPARP1の結合をNADが防ぐ仕組みをさらに詳細に調べた結果、タンパク質中に存在するNHDと呼ばれるポケット状の構造がNADの結合部位であることがわかった。タンパク質DBC1のNHD部をNADがブロックすることによって、DBC1とPARP1の結合が妨げられ、DNA修復阻害作用が回避されると考えられる。

NHDは多くの生物種のタンパク質に共通する部位であるため、DNA修復などに関わるNADの働きは、多くの生物に共通するものである可能性が高い。

研究チームは、NADの効果を調べるためにマウスを使った実験を行った。NADは細胞膜を通過するには分子サイズが大きいため、NMNと呼ばれるNAD前駆体を用いて、若いマウスと老化したマウスを処理した。NMNはNADを半分に割ったような構造の分子で、細胞膜を透過することができ、その後に細胞内でNMN同士が結合してNADを形成する。

老化したマウスの肝臓中では予想されたとおり、NADとPARP1の量が少なく、DBC1と結合したPARP1が多くなっていた。飲み水にNMNを混ぜて1週間マウスに与えたところ、NAD量とPARP1の活動レベルに変化が見られた。老化したマウスの肝臓中のNAD量は若いマウスと同等レベルに上がり、PARP1の活動レベルも増加し、DBC1と結合したPARP1は減少した。また、DNA損傷を示す分子マーカーも減少した。

マウスに放射線をあててDNA損傷を起こす実験でも、事前にNMNを与えておいたマウスではDNA損傷レベルが低くなることが確認された。NMN処理したマウスでは、放射線によって引き起こされる血球数異常(白血球、リンパ球、ヘモグロビンなどの数の変化)もみられなかった。このような放射線防護効果は、放射線の照射後にNMNを投与したマウスの場合にも認められたという。

NMN投与によってNADの量を回復できるという今回の結果は、環境放射線の影響や癌の放射線治療にともなう副作用などを抑える医療技術に応用できる可能性がある。なお、NMNについては、今回と同じチームの以前の研究において、マウスの筋肉を若返らせたとする報告もある。