理化学研究所(理研)は10月4日、アルツハイマー病の発症に関与している可能性を示す細胞の自食の機能を発見したと発表した。

同成果は、理研脳科学総合研究センター 神経蛋白制御研究チームのニルソン パー研究員、津吹聡専門職研究員、西道隆臣チームリーダーらによるもの。詳細は、米国の科学雑誌「Cell Reports」に掲載された。

脳機能障害を主症状とする神経変性疾患と知られる「アルツハイマー病」は、現代社会における深刻な病気の1つとなっており、予防法や治療法の確立が求められている。これまでの研究からその主な原因として、脳内で特徴的なアミロイド班を形成することで知られる不要性のアミロイドβペプチド(Aβ)が蓄積、濃度の上昇が考えられている。

また、生物の細胞内には、生命活動を維持するうえで必須の異常・過剰なタンパク質をすみやかに分解・リサイクルする「細胞の自食」という仕組みがあるが、これが欠失することで、脳内のAβ量が上昇し、アルツハイマー病発症へと結びつく可能性が示されており、今回研究チームでは、自食機能を欠損させたマウスとAβを過剰に蓄積させたアルツハイマー病モデルマウスを掛け合わせたマウスを作製し、アルツハイマー病の発症メカニズムの解明に挑んだという。

具体的には、自食機能を欠失させるためにその機能に関わるAtg7遺伝子を欠損させたマウス(Atg7遺伝子欠損マウス)を作製。さらにそれとアルツハイマー病モデルマウスを掛け合わせることで、自食機能の欠失とAβの過剰蓄積によるさまざまな効果を解析することが可能なマウス(掛け合わせマウス)を作製し、実験を行った。

20カ月齢まで飼育したアルツハイマー病モデルマウスと掛け合わせマウスについて、それぞれの脳内におけるアミロイド斑の蓄積量を調べたところ、予想に反し、アルツハイマー病モデルマウスと比較して掛け合わせマウスでは、アミロイド斑の蓄積量が約70分の1に激減することが確認されたという。

20カ月齢マウス脳内におけるアミロイド斑の蓄積の様子。アルツハイマー病モデルマウス(左)と比較して掛け合わせマウス(右)では、アミロイド斑(緑色の斑点)の蓄積量が約70分の1に激減した

この結果は、細胞の自食機能が欠失した掛け合わせマウスでは、細胞内にAβが蓄積してしまい細胞外へ排出されないため、脳内のアミロイド斑の蓄積量が減少したことを示すものであり、細胞の自食には、Aβの分解機能だけではなく、Aβを細胞外へと排出するという新しい機能があることが示されたと研究グループでは説明する。

今回発見された細胞の自食の新たな機能。細胞内には、異常・過剰なタンパク質をすみやかに分解・リサイクルする重要な仕組みとして「細胞の自食」がある。今回の実験により、自食には過剰なAβを分解するだけでなく、Aβを細胞外に放出するという新たな機能(青矢印)があることが判明した

また、野生型マウス、Atg7遺伝子欠損マウス、アルツハイマー病モデルマウス、掛け合わせマウスのそれぞれのマウスに対し、15カ月齢まで飼育した後、脳内における神経細胞の様子を調査。その結果、掛け合わせマウスでは、神経細胞が死滅して脳が萎縮し、重量も減少していることが判明したとする。

15カ月齢のマウス脳内における神経細胞の様子。掛け合わせマウスでは、神経細胞が死滅して脳が萎縮し、重量も減少していることが確認された

さらに、モーリス水迷路試験による行動実験の結果から、掛け合わせマウスは、アルツハイマー病の脳内で早期から見ることができる特徴的な病理変化のアミロイド斑の蓄積が、掛け合わせマウスでは激減しているにも関わらず、神経細胞死の発生、脳の萎縮、記憶障害の発生といったアルツハイマー病に似た症状が現れていることが確認されたとする。

15カ月齢マウスの行動実験による記憶障害の様子。到達時間が遅いほど、学習能力が低下し、記憶障害が起こっていることを示す。掛け合わせマウスは、学習能力が低下し、記憶障害が発生した

これらの成果について研究グループは、細胞内のAβには強力な毒性があることを示すものであり、Aβがアルツハイマー病発症メカニズムの解明に向けた標的物質とすることが重要であると説明。同治験を標的としたアプローチはアルツハイマー病の予防や治療につながるとの期待を示しており、今後は、ハイスループットスクリーニングなどを用いることで自食機能を調節できるような因子(Aβ放出能を阻害する物質など)の同定を進め、その類似体の合成や構造活性相関の解析により、アルツハイマー病の予防薬・治療薬の実現に結びつくことが期待できるとコメントしている。