小児病「ファンコニ貧血」の治療にはALDH2の活性が有効の可能性 - 京大

京都大学は9月13日、東海大学医学部附属病院、九州大学(九大)との共同研究により、遺伝性難病の「ファンコニ貧血」とアルデヒド分解酵素遺伝子「ALDH2」の関係について解析し、この疾患の病態の本質を強く示唆する結果を得たと発表した。

成果は、京大 放射線生物研究センターの高田穣 教授、同・平明日香大学院生、東海大学病院の矢部みはる准教授、同・矢部普正 准教授、九州大医学部の松尾恵太郎教授らの共同研究チームによるもの。研究の詳細な内容は、米国東海岸時間9月13日付けで米血液学専門誌「Blood」電子版に掲載された。

ファンコニ貧血は遺伝性疾患で、再生不良性貧血、白血病、がん、奇形などの症状を伴う小児の難病だ。血液の幹細胞にDNA損傷が蓄積することで障害され、貧血(骨髄不全)と白血病発症が現れる。ハリウッド女優のアンジェリーナ・ジョリーで有名になった「家族性乳がん・卵巣がん」と共通の遺伝子異常が見られ、関係の深い疾患だ。しかし、この疾患でどのようなDNA損傷が問題なのかはわかっていなかった。

一方、日本人の半数ではALDH2が遺伝的に欠損し、活性がない。アルコールは体内で分解されてアルデヒドになるが、遺伝的に欠損している人は飲酒後、アルデヒドが分解できず、そのため顔が赤くなり動悸などの悪酔い症状が出現してしまう。よって、ALDH2は飲酒を好む体質を決定する遺伝子として、大変有名だ。またヒトの体内では、飲酒とは無関係に食べ物や体内の代謝に起因するアルデヒドが発生しており、ALDH2はそれを分解する役目も担っている(画像1)。

今回の研究では、ファンコニ貧血患者64名の協力を得る形で、ALDH2の遺伝子型の調査が行われた。すると、アルデヒド分解ができないタイプ(AA型、GA型)の患者は、分解できるタイプ(GG型)に比べて、貧血(骨髄不全)発症が早く、特にAA型患者は、生まれてすぐに貧血と白血病の前段階の状態が見られ、特に重症であることが判明(画像2)。もちろん小児患者なので、飲酒をしているわけではない。

骨髄において血液を作る血液幹細胞では、アルデヒドを適切に分解し(浄化)、さらに傷ついてしまったゲノムを元の状態に戻す(修復)。そのことが健康維持に重要だ(画像3)。

健常人ではファンコニ貧血分子がゲノム障害を修復できるので、貧血も白血病もまれにしか起きない。ところが、ファンコニ貧血患者ではアルデヒドによるゲノム障害を修復できず、貧血(骨髄不全)が進行すると考えられるという。特に、AA型ではより大量のアルデヒドが幹細胞に存在し、より早期の貧血と白血病化がもたらされるとした。こうした結果はファンコニ貧血の病態の本質が、体内で自然に生成されたアルデヒドによるゲノム損傷の修復不全であることを強く示唆しているという。

飲酒後顔が赤くなるGA型やAA型のヒトは、ファンコニ貧血の遺伝子異常がなく、ゲノム損傷修復が正常なら骨髄は健康に過ごせる。ただし、GA型のヒトの習慣的飲酒は、食道がんのリスクを20倍にも上昇させることが知られているので、注意が必要だ。

また今回の成果では、以下の波及効果が期待されるとする。1つは、ファンコニ貧血そのものの治療だ。ALDH2の活性刺激薬剤を使った治療が貧血の治療に有効であることが期待できるという。すでにこうした薬剤の開発は報告されており、治療への道が開かれる可能性がある。2つ目は、骨髄幹細胞が減少するほかの疾患、さらには血液疾患全般においても、アルデヒドが重要な役割を果たしている可能性があり、同様に治療法の開発につながるかも知れないという点だ。さらに3つ目は、家族性乳がんの発症へも関連している可能性があるとする。そして最後の4つ目は、骨髄幹細胞維持の基礎的なメカニズムの解明に貢献するとした。

また研究チームは今後、ほかの疾患におけるALDH2遺伝子型の検討と、ALDH2刺激剤の臨床応用へ向けた基礎的検討を開始する予定であるとしている。