日本医療研究開発機構(AMED)は、東京医科歯科大学医歯学総合研究科臓器代謝ネットワーク講座の白壁恭子ジョイントリサーチ講座准教授の研究グループが、分子内分泌代謝学分野の小川佳宏教授(兼 九州大学大学院教授)らとの共同研究で、選択的スプライシングと糖鎖修飾という2つの修飾機構が、免疫細胞マクロファージの表面に存在するタンパク質がシェディングされて放出されるかどうかを厳密に決めていることを明らかにした。
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シェディングを介した細胞間コミュニケーション。限られたタンパク質だけが切断・放出され信号を伝える(出所:日本医療化研究開発機構Webサイト) |
細胞の表面につなぎとめられたタンパク質が切断されて放出される「シェディング」は、炎症性サイトカインや増殖因子などの細胞に重要なシグナルを伝えるタンパク質の放出を通じて、細胞間コミュニケーションを調節する重要な分子機構だが、細胞表面の全てのタンパク質がシェディングされることはなく、特定のタンパク質だけがシェディングされるようにする仕組みはほとんど明らかにされていなかった。
同研究では、病原体を感知した免疫細胞マクロファージが活発に炎症性サイトカインをシェディングし放出することに着目し、タンパク質を網羅的に解析するプロテオミクス法により、活性化したマクロファージでシェディングされるタンパク質を選別。
その選別されたタンパク質の1つCADM1(Cell Adhesion Molecule 1)について詳しく解析したところ、ゲノムDNAを写し取ったメッセンジャーRNA前駆体(mRNA前駆体)から必要な部分を選び出して連結し、タンパク質の鋳型となるmRNAを作り出す「選択的スプライシング」により複数種類のCADM1タンパク質が作り出されること、その中でも特定のアミノ酸配列を持つCADM1だけがシェディングされることがわかっった。
また、別の選別されたタンパク質SIRPα(Signal-regulatory protein α)についても、シェディングされるかどうかが選択的スプライシングによって規定されることがわかったという。
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選択的スプライシングと糖鎖修飾によりシェディングされるかどうかが決められる(出所:日本医療化研究開発機構Webサイト) |
次に、CADM1のアミノ酸配列がどのようにしてシェディングされるかどうかを決めているのか調べたところ、CADM1タンパク質には切断を邪魔する糖鎖が多数付いていること、このアミノ酸配列は糖鎖が付加する部位と細胞膜表面との間に存在し、切断のハサミとなるシェディング酵素が接近するスペースを生み出していることが判明した。
これらの結果から、ゲノムDNAから細胞表面のタンパク質が作り出される複数のステップのうち、RNAのレベルで起こる「選択的スプライシング」とタンパク質のレベルで起こる「糖鎖修飾」という異なる2つの修飾機構が、作られたタンパク質がシェディングされるかどうかを厳密に決めていることを示しているということだ。
シェディングにより放出される炎症性サイトカインや増殖因子は、炎症性疾患や細胞の癌化に深く関わるため、この研究成果は、これらのタンパク質の放出を選択的スプライシングや糖鎖修飾を調節することで制限するような新しい治療戦略の開発が期待される。加えて、CADM1自身に癌を抑制する働きがあることがわかっているため、同研究の知見がCADM1のシェディングを軸とした細胞の癌化メカニズムの解明につながる可能性があるとしている。
なお、同研究開発領域は、2015年4月の日本医療研究開発機構の発足に伴い、国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)より移管されている。
