東京大学(東大)は、糖応答性の新しい遺伝暗号を発見したと発表した。研究は東京大学分子細胞生物学研究所の加藤茂明教授と藤木亮次助教によるもので、成果は英科学誌「Nature」の11月27日オンライン版に掲載された。

ヒトゲノムはすでに解析されているわけだが、それによって判明したのは、大方の予想を裏切ってヒトの遺伝子は極端に少ないということ。そして、ヒトの個性はゲノムのみによって決定されるのかという古くからの疑問にノーという答えを出す形となった。

実際、一卵性双生児が異なる個性を獲得したり、生活習慣の違いからさまざまな病気を患ったりすることからも、容易に想像することが可能だ。となると、後天的に遺伝子の発現を多様化させる要因はなんであるのか、これを明らかにしていくことがポストゲノムの次なる課題となっている。

その答えの1つとして注目を集めているのが、染色体の構成分子(核酸やヒストンタンパク質)の化学修飾だ。これらはエピゲノムと称されており、メチル化やアセチル化、リン酸化など大きく9種類の修飾が知られている。

ヒストン修飾を例に挙げれば、アミノ酸残基の違いも合わせてすでに100種を超える修飾が発見されており、高等真核生物の複雑な遺伝子発現プロセス、あるいは病気による転写異常に至るまで、これらを説明するのに十分なバリエーションを兼ね備えていることがわかってきた。つまり、これら新しいエピゲノムの発見は、それまでの生物学の概念に対し、常に新しいブレークスルーをもたらしてきたのである。

今回の研究では、「N-アセチルグルコサミン転移酵素OGT」が転写促進と血球分化に重要であるという先行研究をきっかけに、ヒストンタンパク質(DNAが巻き付いている芯)自身もまたその基質となることが見出された。この新しいタイプのエピゲノム修飾は、これを認識する抗体の作出によって、培養培地中のブドウ糖濃度と正相関していることが判明したのである。

また、次世代シーケンサを使ったゲノムワイドなマッピングから、ゲノム上に1891個の標的遺伝子を同定することに成功。さらに、それらの多くは発現しており、データベースを参照すると細胞内の代謝プロセスに関係するものが多いことも明らかとなった。

特筆すべき点として、この中には糖尿病の発症リスクや病態に関係する遺伝子も多く含まれていたこと。実際、インスリンの働きに不可欠な「GSK3β」をコードする遺伝子は、ヒストンN-アセチルグルコサミン修飾によって発現調節を受けていることも確認できている。

こうした事実により、ヒストンN-アセチルグルコサミン修飾が、細胞外のブドウ糖濃度によって調節され、転写促進に働くエピゲノム修飾であることが明らかになったというわけだ。さらにこの発見によって、細胞が栄養状態を感知して遺伝子発現を調節するという最も重要な環境適応の仕組みについて、新しいモデルを1つ加えることができたとしている。

タンパク質のアミノ酸配列をコードしているゲノムDNAに対し、近傍遺伝子の発現量を規定しているのがエピゲノム修飾だ。ゆえに、DNAの変異と同様にエピゲノム修飾の破綻もまた細胞に大きな障害をもたらす結果となる。

最近では、エピゲノム研究に基づく診断、創薬、治療などさまざまな試みがなされており、アセチル化など一部の修飾を標的とした薬の開発も成果を上げている状況だ。言及グループでは、今回の成果も、メタボリックシンドロームを標的としたエピゲノム診断、医療などに役立てられていく可能性が期待できるとしている。