肥満治療薬の実現に期待 - 基礎生物研、脳内における肥満を司る機構を発見

基礎生物研究所は9月14日、脳の摂食中枢の神経細胞において高発現している受容体様タンパク質チロシン脱リン酸化酵素(RPTP)の1つである「RPTPJ」が増加すると、脂肪細胞から放出されるホルモン「レプチン」の働きを抑制させ、肥満が進むというメカニズムを明らかにしたと発表した。

今回の成果は、基礎生物学研究所・統合神経生物学研究部門の新谷隆史 准教授、東覚 大学院生、および野田昌晴 教授らと、国立健康・栄養研究所、生理学研究所などで構成される共同研究グループによるもの。詳細は9月14日付けの「Scientific Reports」(オンライン版)に掲載された。

人や動物は、食べ過ぎると脂肪が増えて肥満化するが、肥満は糖尿病、脂質異常症、高血圧などのメタボリックシンドロームの原因となるだけでなく、脂肪肝炎やがんなど、さまざまな疾患の発症に関わっていることが知られており、その数は日本でも年々増加傾向にあるとされている。

レプチンは、脳内の弓状核という摂食行動をコントロールしている領域(摂食中枢)に作用して、摂食を抑制する機能を有していることが知られており、レプチンを遺伝的に欠いた人や動物は異常に肥満するほか、レプチン抵抗性を発症した人や動物にレプチンを投与しても、肥満を改善することはできないことが知られているが、レプチン抵抗性がどのようなメカニズムで生じるのかはよく分かっていなかった。

レプチン抵抗性形成のメカニズムの概要。PTPRJはレプチン受容体に働いて、レプチンの働きを抑制しており、肥満になると摂食中枢でPTPRJの発現が増える。この結果、レプチンが多くてもレプチンが効きにくくなり、これがレプチン抵抗性の要因となっていると考えられている (出所:基礎生物研究所Webサイト)

今回の研究では、PTPRJを欠損したマウスでは、食後の血糖値の上昇がおだやかで、インスリンの働きが増大しているという研究グループのこれまでの研究から、さらに前進し、PTPRJ遺伝子欠損マウスは正常に生育し、野生型マウス(正常なマウス)と比べて体長は変わらないものの、摂食量が少なく、低体重で脂肪量が少ないことを発見したほか、これらのマウスにレプチンを投与すると、野生型マウスに比べて、PTPRJ欠損マウスでは、摂食量と体重が顕著に減少することを確認。詳細な解析から、肥満にともない弓状核でPTPRJの発現が上昇することが、レプチン抵抗性の要因となっていることを発見したという。

今回の成果について研究グループでは、PTPRJを阻害する薬剤が肥満の治療薬となる可能性が示されたと説明しているほか、これまでの研究から、PTPRJがインスリンの働きを抑制することも明らかにしているため、今後は、糖尿病とともに肥満を改善する治療薬として、PTPRJを標的とする薬剤が開発されることが期待されるとコメントしている。

レプチン抵抗性形成における正常の状態と肥満の違い。PTPRJはレプチン受容体に会合した 「JAK2」というタンパク質リン酸化酵素を脱リン酸化することで、レプチンの働きを抑制するが、肥満になると摂食中枢でPTPRJの発現が増え、その結果、レプチン量が増加するにもかかわらず、レプチンが効きにくくなるレプチン抵抗性が生じていると考えられる (出所:基礎生物研究所Webサイト)

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