理研、ES細胞がテロメア長を維持することで老化を回避する仕組みを解明

理化学研究所(理研)は3月18日、マウスES細胞(胚性幹細胞)の老化回避機構を解明したと発表した。

同成果は、理研 多細胞システム形成研究センター 多能性幹細胞研究チーム 丹羽仁史チームリーダー、二木陽子 研究員らの研究チームによるもので、3月17日付けの米科学誌「Stem Cell Reports」オンライン版に掲載された。

一般に、細胞は分裂を繰り返すことで染色体DNAの末端にあるテロメアと呼ばれる部分が短くなり老化するが、ES細胞は老化することなく半永久的に培養できる。2010年に、マウスES細胞で「Zscan4」というタンパク質がテロメアを伸長し、遺伝子を保護することが発見されたが、Zscan4はすべてのES細胞にいつも発現しているわけではなく、どのようなときに発現するのかはわかっていなかった。

同研究チームは今回、Zscan4の発現様式を経時的に解析するために、Zscan4が発現すると緑色に光るマウスES細胞を作り、顕微鏡下で120時間観察した。その結果、Zscan4は一部の細胞においてのみ発現していることを確認。また、赤色の核マーカー(H2B)を指標に細胞を1時間おきに追跡し、緑色の輝度を測定することでZscan4の発現を定量化した。このZscan4の発現様式を細胞の家系図となる細胞系統図に沿って記述することにより、これまで平均12時間でほぼ均一と思われていたES細胞の細胞周期が、実際には10~30時間と大きくばらついていたことがわかった。

さらに、Zscan4の発現量を経時的に詳しく解析したところ、細胞周期が長いほどZscan4の発現量が多く、Zscan4の発現量が一旦増えた後は、次の細胞周期の長さが短くなる傾向にあることがわかった。また、培養系においてES細胞内に色素を注入し、その希釈率で細胞周期の長さを同定する手法を用いて、細胞周期の長さとテロメアの長さの関係を解析した結果、細胞周期が長い状態のES細胞は、テロメアが短くなっていることがわかった。

一般にテロメアの著しい短縮やDNAの損傷が起こると、その修復機構が働いて細胞周期が一時的に停止し、細胞周期が長くなる傾向にあるが、今回の結果でも、テロメアが短いES細胞は細胞周期が長くなることが示され、またそのような状態においてはZscan4の発現量が増えることが新たにわかった。このことから、Zscan4はテロメアが短くなったことに応じて発現が誘導され、テロメアの長さを元に戻すことでES細胞の老化を回避していることが示されたといえる。

同研究チームは今回の成果について、再生医療分野での応用が期待されるES細胞およびiPS細胞の培養にも応用できることが期待されると説明している。

(左)Zscan4の発現を1個1個の細胞ごとに定量化し、経時的に示した細胞系統図。黒色の数字は細胞の通し番号(細胞分裂により細胞が出現した順)、緑色の数字は細胞周期(時間)、赤色の輝度がZscan4の発現量。(右上)細胞周期の長さとZscan4の発現量の関係。細胞周期が長いほどZscan4の発現量が多い。(右下)Zscan4の発現量と次の細胞周期の長さの関係。Zscan4の発現量が多い細胞では、次の細胞周期が短くなる傾向にあることがわかる



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