細胞内のカルシウムが脳を眠らせる - 東大など、睡眠を制御する遺伝子特定

周藤瞳美  [2016/03/18]

東京大学(東大)は3月18日、神経細胞のコンピュータシミュレーションと動物実験を組み合わせることで、睡眠・覚醒の制御にカルシウムイオンが重要な役割を果たしていることを明らかにしたと発表した。

同成果は、東京大学大学院 医学系研究科 機能生物学専攻 薬理学講座 システムズ薬理学分野 上田泰己教授、東京大学 医学部6年生 多月文哉氏 、理化学研究所(理研) 生命システム研究センター 砂川玄志郎 研究員(研究当時、現:理研 多細胞システム形成研究センター 網膜再生医療研究開発プロジェクト研究員)、東京大学大学院 医学系研究科 博士課程3年生 史蕭逸氏、洲崎悦生 助教、理研 生命システム研究センター 幸長弘子 基礎科学特別研究員、ディミトリ・ペリン研究員(研究当時、現:理研 客員研究員)らの研究グループによるもので、3月17日付けの米科学誌「Neuron」オンライン版に掲載された。

東京大学大学院 医学系研究科 機能生物学専攻 上田泰己教授

ヒトをはじめとする哺乳類の睡眠時間・覚醒時間は一定に保たれているといわれている。たとえば徹夜をすると、翌日に「眠気」を感じ、寝てしまったり活動度が落ちてしまったりする。この眠気の正体について上田教授は、「"睡眠物質"のようなものがあるだろうと考えられ研究されてきたが、それらしきものに関連する遺伝子を壊しても、睡眠にはあまり変化がないという結果が続いており、その実態については明確な答えがないままだった。ここに何とか切り込みたいと考えた」と説明している。

同研究グループはまず、睡眠時に観察される特殊な脳波の形成に必要な遺伝子を特定するために、神経細胞のコンピュータモデルを作製した。数千個から数万個の神経細胞をモデル化してコンピュータで再現するという研究はこれまでにも行われてきたが、計算負荷が大きいという課題があった。この課題を解決するため今回、数万個の神経細胞を平均化したモデルを採用し解析。睡眠時の脳波の形成には、細胞内にカルシウムイオンを取り込む「電位依存性カルシウムチャネル」と「NMDA型グルタミン酸受容体」、カルシウムイオン濃度によって働きが変わる「カルシウム依存性カリウムチャネル」、およびカルシウムイオンを細胞外へ放出する「カルシウムポンプ」といったカルシウムイオンの流入に関わる4つの遺伝子群が重要であると予測することに成功した。

睡眠時・覚醒時の脳波とカルシウムイオン関連経路の働きのイメージ。睡眠時は、電位依存性カルシウムチャネル、NMDA型グルタミン酸受容体を通じてカルシウムイオンが細胞内に流入し、カルシウム依存性カリウムチャネルが開きカリウムが細胞外へ流出する。一方、覚醒時はカルシウムポンプを通じてカルシウムイオンが細胞外へ流出する

この予測を実証するため同研究グループは、カルシウムイオン流入に関わるこれらの遺伝子をマウスのゲノム情報をもとにすべて同定し、1世代目で大量の遺伝子ノックアウトマウスを作製できる「トリプルCRISPR法」によりそれぞれのノックアウトマウス21種を作製。これらに対し、呼吸のパターンから睡眠を解析できるSSS(Snappy Sleep Stager)法を用いて睡眠の測定を行った。

その結果、電位依存性カルシウムチャネルのCacna1g、Cacna1h遺伝子、およびカルシウム依存性カリウムチャネルのKcnn2、Kcnn3遺伝子ノックアウトマウスが顕著な睡眠時間の減少を示す一方で、カルシウムポンプのAtp2b3遺伝子ノックアウトマウスは顕著な睡眠時間の増加を示した。

またNMDA型グルタミン酸受容体については、薬理学的に働きを阻害し解析を行い、同受容体の阻害でマウスの睡眠時間が減少することを確認した。さらに全脳イメージング技術「CUBIC」用いて、睡眠が減少したマウスの脳を透明化し高解像度で観察したところ、同受容体の阻害、すなわちカルシウムイオンの流入を阻害することによって、大脳皮質の神経細胞の興奮性が上昇することが示された。

NMDA型グルタミン酸受容体の阻害、すなわちカルシウムイオンの流入を阻害することによって、大脳皮質の神経細胞の興奮性(緑シグナル)が上昇する

また、同研究グループは、睡眠と覚醒のスイッチのような働きをするものがあると考えていたが、カルシウム濃度に依存して活性化するリン酸化酵素「カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII」のCamk2a、Camk2b遺伝子ノックアウトマウスで睡眠時間の減少が見られたことから、同酵素が睡眠のスイッチのような役割のひとつを担っているのではと考察している。

従来、カルシウムイオン濃度が細胞内で上昇すると神経細胞が興奮すると考えられていたというが、以上の結果から、カルシウムイオンが脳を眠らせているということが今回明らかになったといえる。

Kcnn2、Kcnn3(カルシウム依存性カリウムチャネル)、Cacna1g、Cacna1h(電位依存性カルシウムチャネル)、Camk2a、Camk2b(カルシウムイオン・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II)ノックアウトマウス、およびNMDA型グルタミン酸受容体を阻害したマウスでは睡眠時間が減少。Atp2b3(カルシウムポンプ)ノックアウトマウスは睡眠時間の増加を示した

上田教授は今回の成果について、「統合失調症や、うつ病、アルツハイマー病やパーキンソン病といった疾患では、睡眠に異常があるといわれている。眠りを通してこれらの神経変性疾患や精神疾患を診断したり治療したりできる可能性もある」とコメントしている。



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