TMDU、物理刺激と腱の成熟を結びつける遺伝子メカニズムを解明

 

東京医科歯科大学(TMDU)は2月24日、運動に応答する腱の遺伝子メカニズムを解明したと発表した。

同成果は同大大学院医歯学総合研究科システム発生・再生医学分野の浅原弘嗣 教授と嘉山智大 特別研究生の研究グループと、東京慈恵会医科大学整形外科学講座の共同研究によるもので、2月16日付の国際科学誌「Molecular and Cellular Biolog」オンライン版に掲載された。

これまで、腱や靭帯には力学的ストレスが重要であると考えられていたが、腱・靱帯に重要な遺伝子が不明であったことから組織に加わる外力がどのように細胞内を伝達し、腱・靱帯遺伝子の発現へとつながるかはわかっていなかった。

浅原教授の研究グループはこれまでの研究で、腱を構成するI型コラーゲンや腱線維をつなぐプロテオグリカンの産生に必須な遺伝子であるMohawk(Mkx)を発見しており、Mkxノックアウトマウスでは腱・靱帯が菲薄化することを確認している。

今回の研究では、マウスの適度なトレッドミル運動によりアキレス腱でMkxの発現が上昇することを確認。また、I型コラーゲンの発現上昇、コラーゲン繊維の肥大化も認められた。加えて、コラーゲン線維同士をつなぐ役割を果たすFibromodulinの発現も上昇することでコラーゲン線維密度が増加することもわかった。一方、Mkxノックアウトマウスでは同じ運動でも腱関連遺伝子の明らかな上昇は無く、コラーゲン線維径やコラーゲン線維密度の増加も認められなかったことから、Mkx遺伝子は運動に応答し腱の成熟に必要な遺伝子であると結論付けられた。

さらに、Mkxを制御するGTF2IRD1遺伝子を同定することにも成功。GTF2IRD1遺伝子は通常の腱細胞では細胞質に存在するが、物理的に引っ張ると、核内に移行することを確認した。また、Mkxの上流領域にGtf2ird1の結合領域を特定し、この領域においてクロマチンリモデリングが行われることが判明した。これらの結果から、腱細胞では外力刺激を感知し、Gtf2ird1遺伝子が核内移行しMkxを制御することで腱の成熟が促進されることが明らかとなった。

同研究グループは今回の成果について「はじめてMkxが機械的刺激に応答する遺伝子であることが明らかとなり、さらにその上流遺伝子まで同定することが出来ました。運動により腱関連遺伝子が上昇し、腱が成熟することは、断裂等の腱疾患の修復にも影響すると考えられることにより、適度なリハビリの重要性が再確認されました。」とコメントしている。

メカニカルな刺激がGTF2IRD1の核内移行を促し、MKXの転写を制御することがわかった。

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