理研、細胞の運命を決めるシグナルのアナログ/デジタル変換の仕組みを解明

 

理化学研究所(理研)は1月20日、細胞運命決定をつかさどるシグナル分子のアナログ・デジタル変換の仕組みを明らかにしたと発表した。

同成果は、理研 生命システム研究センター 生化学シミュレーション研究チーム 新土優樹 研修生(大阪大学大学院 生命機能研究科 博士課程)と高橋恒一 チームリーダー、佐甲細胞情報研究室 佐甲靖志 主任研究員、徳島大学 藤井節郎記念医科学センター 細胞情報学分野 小迫英尊 教授らの研究グループによるもので、1月20日付けの英科学誌「Nature Communications」に掲載された。

多細胞生物は、発生や成長、傷の修復などを行うため、その細胞は常に増殖や分化、生存、細胞死などを繰り返している。このような「細胞運命決定」を制御するシグナル伝達分子のひとつに「ERK」と呼ばれるタンパク質がある。細胞運命決定とは、細胞が受け取ったシグナルをもとに「増殖するかしないか」、「分化するかしないか」、「生存するか死ぬか」を決めるという、0か1のデジタルな現象であるといえる。したがって、それを制御するERKのシグナルもデジタルであると考えられるが、実際には、ERK活性化の指標であるリン酸化ERKの量は刺激の強度と相関するアナログな現象であることが知られていた。

そこで今回、同研究グループは、リン酸化とは別の過程にERKシグナルをアナログからデジタルに切り替えるメカニズムが存在するのではないかと考え、ERKのリン酸化に引き続いて起こる「核移行」という細胞質から核への局在変化に着目。これをライブイメージングにより観察し、核移行がどのような応答を示すのかを解析した結果、リン酸化応答とは対照的に、ERKの核移行応答には閾値が存在し、その前後で核移行はスイッチのように誘導されることが明らかになった。つまり、ERKのリン酸化というアナログなシグナルは、核移行の過程でデジタルなシグナルに変換されるといえる。

さらにこれらの現象がヒトの細胞でも見られるかを検討するため、HeLa細胞と呼ばれるヒト由来の培養細胞を用いてEGFという成長因子への応答を解析。この結果、リン酸化はアナログな応答を示すのに対し、核移行はデジタルな応答を示すことを確認した。また、阻害剤を用いた実験から、ERKシグナルのアナログ・デジタル変換の背後にある分子メカニズムについても検討したところ、ERKシグナルのアナログ・デジタル変換にはERK自身のリン酸化酵素活性が必要であることが明らかになった。

この変換メカニズムの原理を利用することで、今後は細胞運命を人為的に操作するなどの応用が期待できると同研究グループは説明している。

成長因子(EGF)刺激に対するERKのリン酸化応答の図。刺激の強度に比例して、リン酸化ERKの量が徐々に上昇していく様子がわかる

成長因子(EGF)刺激に対するERKの核移行応答の図。0.05ng/mlあたりに閾値が存在



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