京大、難治性白血病の発症メカニズムを解明 - 治療薬開発に光

 

京都大学は11月24日、難治性の白血病が発症するメカニズムを解明したと発表した。

同成果は同大医学研究科の奥田博史 特定助教、同 横山明彦 特定准教授らの研究グループによるもので、英科学誌「Nature Communications」電子版に掲載された。

白血病の発症には、赤血球・白血球の基となる前駆細胞において、前駆細胞に必要な遺伝子の発現を調節しているMLLというタンパク質が関与しているとされ、MLL遺伝子が異なる遺伝子と融合して生じるMLLキメラという異常タンパク質が働くと難治性の白血病が引き起こされる。

今回の研究では、まず、MLLキメラタンパク質のどの部分が細胞を白血病化する機能をもっているのか明らかにするために、マウスの造血前駆細胞内にさまざまなMLLキメラの変異体を導入し、その活性を調査した。その結果、MLLキメラと結合するAF4と呼ばれるタンパク質の構造の一部分が白血病の発症に必須の役割を果たしていることがわかった。さらに、独自開発のタンパク質精製技術を使い、AF4中の白血病発症に重要な役割を果たしている部位に結合するタンパク質を探索したところ、SL1と呼ばれるタンパク質複合体がAF4と結合することを発見。これらの結果から、MLLキメラはSL1を利用してさまざまな遺伝子の発現を活性化し、細胞を白血病化させることがわかった。

MLLキメラ遺伝子が原因の白血病は乳児の急性リンパ性白血病の80%を占め、強い抗がん剤を用いた治療や骨髄移植をおこなっても再発しやすいことが知られており、同研究の成果が新たな白血病治療薬の開発に繋がることが期待される。

正常MLL(左)と異常MLL。赤血球・白血球の基である前駆細胞において、MLL は前駆細胞に必要な遺伝子の発現を調節している。細胞分化によって成熟した白血球では、MLLの働きは消失する。放射線や化学物質などの要因によって、染色体が傷つけられごく稀に染色体転座を持った異常細胞が生まれる。染色体転座が起こった場所がMLL遺伝子であった場合、異常 MLL(MLL キメラ)が生じる。MLL キメラは正常 MLL より機能が高いため、前駆細胞に必要な遺伝子の発現を高めてしまう。その結果、前駆細胞が異常に増殖し、機能細胞である白血球への細胞分化が行われなくなる。MLLキメラはSL1を介して遺伝子の発現を活性化する。

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