TMDU、肥満に伴う脂肪組織の繊維化を促進させる分子を発見

 

東京医科歯科大学(TMDU)は、結核菌や真菌などの構成成分の分子パターンを認識する病原体センサーとして、生体の感染防御に中心的な役割を果たす分子「Mincle(Macrophage-inducible C-type lectin)」が、肥満に伴う脂肪組織の線維化を促進させる鍵となる因子であること、ならびに「第三の脂肪」ともいわれる「異所性脂肪」の蓄積に重要な役割を担っていることを明らかにしたと発表した。

同成果は東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科の菅波孝祥 特任教授、小川佳宏 教授、九州大学 生体防御医学研究所の山崎晶 教授らによるもの。詳細は英国の科学誌「Nature Communications」でオンライン公開された。

脂肪組織は、余剰エネルギーを中性脂肪として貯蔵する代謝臓器としての機能のほか、ホルモン(アディポサイトカイン)を産生する内分泌臓器としての機能も有していることが知られている。これまでのさまざまな研究から、肥満に伴って、脂肪組織に特徴的な組織学的構造(CLS:王冠様構造)が現れ、その内部では、細胞死に陥った脂肪細胞を免疫担当細胞が取り囲んで貪食・処理をすることで、脂肪組織の慢性炎症が生じ、その結果、脂肪組織の線維化が起こり、アディポサイトカインの産生調節機能(内分泌機能)が障害され、糖尿病や虚血性心疾患のリスクが高まることが報告されていた。しかし、肥満が脂肪細胞の代謝臓器としての機能に与える影響は、よく分かっておらず、脂肪の蓄積に果たす役割などの解明が求められていた。

今回、研究グループは、Mincleの発現を詳細に調査。その結果、皮下脂肪組織と比較して内臓脂肪組織に多く認められ、肥満の進展とともに発現量が上昇することが判明したほか、Mincleの発現は、CLSを形成する免疫担当細胞「炎症促進性M1マクロファージ)」に選択的に認められたという。

また、肥満の脂肪組織炎症におけるMincleの役割を調べたところ、Mincle欠損マウスは野生型マウスに比べ、CLSの形成数の減少や慢性炎症の結果として生じる組織の線維化の減少が認められたほか、脂肪細胞径が大きく、脂肪蓄積能が増加していることが示唆されたとする一方、肝臓の脂肪蓄積が顕著に抑制され、全身の糖代謝も良好に保たれていることが確認され、脂肪組織の慢性炎症が軽減した結果、肝臓に異所性脂肪蓄積とそれに伴う糖代謝異常の発症が抑制されたと考えるに至ったという。

さらに、Mincleの遺伝子発現の変化を検討したところ、組織線維化にかかわる遺伝子群が顕著に誘導され、中でもマクロファージにおけるMincleの活性化のみでも、脂肪組織の線維化を引き起こすのに十分であることが示されたとする。

なお研究グループでは、実際の体内では、CLSの形成と慢性炎症の発生・悪化、線維化は、互いに影響を及ぼし合い、悪循環を形成していると考えられるとしており、実際の体内では細胞死に陥った脂肪細胞から産生される何らかの未知の因子がMincleを活性化させ、脂肪組織における慢性炎症を悪化させると想定されると説明。今後、このMincle活性化分子を同定することで、メタボリックシンドロームにおける慢性炎症の新たな分子機構が明らかになり、Mincleシグナルを標的とするメタボリックシンドローム治療戦略の開発につながることが期待されるとコメントしている。

肥満の脂肪組織におけるMincleの発現上昇。左は高脂肪食を与えマウスに肥満を誘導すると、脂肪組織におけるMincleのmRNA量が経時的に上昇したことを示す図(通常食群に対して有意差あり *P<0.05)、右は肥満の脂肪組織において、CLSを形成するマクロファージが選択的にMincle発現(青色)が認められた図(矢印)

脂肪組織線維化と異所性脂肪蓄積におけるMincleの意義。CLSの形成と慢性炎症の発生・悪化、線維化は、互いに影響を及ぼし合い、悪循環に陥って、その結果として脂肪組織におけるエネルギー貯蔵能が低下し、行き場を失った余剰の脂肪は肝臓などへの異所性脂肪蓄積につながると考えられる。今回、MincleがCLSで死んだ脂肪細胞を取り囲むマクロファージ上に発現することが明らかになったが、生体中では、おそらく死んだ脂肪細胞から分泌されるMincle活性化分子(現在は未同定)がMincleを活性化させるものと想定されることから、Mincle活性化分子を同定し、この分子のMincleへの結合を阻止することで、肝臓などにおける異所性脂肪蓄積が抑制され、糖代謝が良好に保つことができる可能井蛙あるという

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