iPS細胞を用いて医薬品開発時の不整脈検出を簡便化 - LSIメディエンス

新エネルギー・産業技術総合開発機構(NEDO)とLSIメディエンス(旧 三菱化学メディエンス)は7月2日、医薬品の開発負担を軽減できる、ヒトiPS細胞由来の心筋細胞を用いた心筋梗塞予測システムを開発したことを発表した。

一般的に、医薬品の開発において、心臓や神経、呼吸に関する副作用は、致死的であるため、開発の早い段階でその有無の調査が行われる。ヒトへの適用前には、動物実験が行われるが、その段階で問題が発覚すれば、開発を中止するということもある。しかし、動物であっても、ヒトでは問題がない、という場合もあるが、そういったケースも従来の技術では、開発を断念することとなっていた。

医薬品の開発に当たっては、心臓に対する副作用のガイドライン「ICH(日米EU医薬品規制調和国際会議)ガイドライン」が策定されており、それに従って進める必要があり、前臨床試験では、「動物試験あるいは動物心筋組織を用いた心毒性試験」ならびに「ヒト心筋と類似した性質を付加した動物細胞を用いた心毒性試験」が規程されているが、本用にヒトと同じような副作用が起こるのか、といったことについては100%ととは言えないという課題があった。

また、臨床試験における「健常者を対象とした心毒性試験」の段階では、コストが高いという問題のほか、本当に不整脈などを引き起こしてしまう可能性がある、という倫理性の課題があり、それらの克服が求められていたという。

医薬品の開発費用は年々増大しており、現在は1品目あたり1000億円とも言われている。もし、開発の途中で致死的な副作用が生じてしまえば、その段階で開発は頓挫することとなり、それまでに投じた費用はすべて無駄となってしまうため、開発費用を下げる手法の実用化が求められていた

今回、LSIメディエンス、慶應義塾大学医学部の福田恵一 教授、東京医科歯科大学(TMDU)の安田賢二プロジェクトリーダーらの研究グループは、NEDOプロジェクトとして、ヒトiPS細胞を、再生医療ではなく創薬用途に活用することで、これらの課題を克服可能な医療ソリューションの開発に成功した。

具体的には、ヒトiPS細胞から作った心筋細胞を用いて、心筋梗塞とも関わりがある不整脈の予測を行おうというシステムを開発したという。同システムでは、通常のシャーレではなく、8連のウェルとすることで、一度に検査可能な数を増やし、スループットを確保。また、温度やCO2濃度などを制御可能なチャンバ内での作業とすることで、高精度化を実現したほか、自動的にデータをキャプチャし、波形化するソフトも開発したことで、自動的に不整脈を引き起こす可能性のあるパラメータを抽出することも可能だという。

iPS細胞由来の心筋細胞を用いた心毒性評価システムの概要

さらに、波形のピークtoピークの時間を「細胞外電位持続時間(FPD)」として算出するほか、隣り合った波形のFPDのバラつきを「Short term variability(STV)」として算出、加えて、不規則な波形(異常波形)を「早期後脱分極(early afterdepolarization:EAD)」として算出するという3つのパラメータを用いることで、不整脈の予測の精度を向上させることに成功している。

FPDとSTVの組み合わせにより、不整脈の高精度予測が可能となった

8連ウェルは各ウェルごとに8つの電極が配置されており、これにより、各心筋細胞の挙動を波形として観測することが可能。同社では、標準的なプロトコールを用いることで、10分間で3万波形の解析ができ、1日あたり最大18化合物の測定が可能だとしており、多種類の化合物を短期間で評価していくことも可能だとする。

8連ウェル。各ウェルに8つの電極が存在している。これは元々のプロトタイプで1プレートに64電極を用いていたものを改良していった結果で、8電極でも精度良く波形を取得することが可能になったためにできたという。元が64電極なので1ウェル4電極で16ウェルなども考えられるが、そこまで行くとデータの信頼性の問題などがあり、8電極に落ち着いたとのことで、今後の演算処理性能の向上などによりウェルの数を増やしていき、スループットの向上などを図りたいとしている

8ウェル×8電極の組み合わせからそれぞれ独立して波形を取得することが可能

自動解析ソフトを活用することで、不整脈の可能性があるかどうかを簡便に識別することが可能となっている

また、心筋細胞の拍動数が薬剤の影響で動くとFPDを精確に測ることができなくなるため、外部から電気刺激を与えることで、1秒で1拍となる実験系を構築しており、これにより、拍動数に対する影響についても調べることができるようになったとする。

従来必要であった補正式を用いない強制刺激状態での試験が可能。既存の薬剤を評価したところ、ほぼほぼ従来評価と合致する結果を得られた

なお同社では、すでに同システムを用いた受託評価サービスを開始しており、サンプル数や測定ポイント数にもよるが、基本的には1化合物あたり100万円程度からの金額を目安に利用が可能だとしている。また、イヌ不整脈モデルの結果とも相関があることが確認されるなど、従来の手法と遜色ない精度を達成できていることから、2015年にはICHガイドラインに対し、iPS細胞を用いた評価を盛り込むよう、日本として提案していき、事業としてもそれを機に、早期に1億円規模にまで成長させたいとしている。

今回のシステムと、従来の動物を用いた不整脈評価には相関関係があることも確認されたという

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