中央大、製造しやすくて常温で長持ちして血液型を選ばない人工血液を開発

 

中央大学は5月13日、「人工酸素運搬体(赤血球代替物)」として、ヘモグロビンに血清タンパク質「アルブミン」を結合させた構造の明確な「ヘモグロビン-アルブミン クラスター」を開発し、その立体構造の詳細を明らかにすると共に、得られた製剤が生理条件下(pH7.4、37℃)で酸素を安定に輸送できることを実証したと発表した。

成果は、中央大 理工学部応用化学科の小松晃之教授らの研究チームによるもの。研究の詳細な内容は、4月29日付けで米国化学会誌「Biomacromolecules」にオンライン掲載された。

輸血液の代替物となる人工酸素運搬体の実現は、次世代医療における重要課題の1つとして位置づけられているところだ。特に日本では、1つは大規模災害時における輸血液の大量需要から、もう1つは少子高齢化による献血者人口の減少に伴う慢性的な輸血液不足への懸念から、血液型に関係なくいつでもどこでも使用できる人工酸素運搬体の開発・常備が、危機管理の重要施策にもなっている。

人工酸素運搬体の研究はこれまで欧米を中心に行われており、赤血球中にある酸素輸送タンパク質のヘモグロビンを化学修飾した、いわゆる「修飾ヘモグロビン製剤」が精力的に開発されてきた。特にヘモグロビンを架橋した「ヘモグロビン重合体」は、輸血液の代替物として1990年代から研究が始まり、21世紀に入ってからは米Northfieldの「PolyHeme」、Biopureの「Hemopure」が臨床試験PhaseIII(第三相試験)まで進んでいた。

しかし、不均一な構造であることや、血圧上昇などの副作用といった問題を解決できず、2013年4月時点で認可された製剤はない。つまり実用化には未だ至っていないというわけだ。なお血圧上昇のメカニズムは、このヘモグロビン分子が「血管内皮細胞」から漏出し、「血管内皮由来弛緩因子」である一酸化窒素を捕捉するため、血管収縮が起こることで発生するものと考えられている。

そのような背景の下、小松教授らが今回設計・開発したのが、構造が明確で、副作用がなく、生体内で十分量の酸素を輸送できる新しい人工酸素運搬体だ。具体的には、ヘモグロビンの分子表面に3個のアルブミンを結合させたクラスター(画像1)を合成しており、それが安定な酸素錯体を形成できることが見出されたのである。

アルブミン(正確にはヒト血清アルブミン)はコロイド浸透圧の維持や各種内因性・外因性物質(代謝産物や薬物など)の貯蔵運搬という役割を担っている。そして、ヒトの血清(血液中の血球以外の部分)に溶解しているタンパク質の中で最も量の多い成分で、約60%を占める。ヒト成人男子の血清100mL中には4~5gものアルブミンが含まれているという。

酸素運搬の役割を担うヘモグロビンをアルブミンで包んでクラスター状分子にすることによって、アルブミンの性質を持ちながら、赤血球のように酸素を運ぶことのできる新しいタンパク質複合体というわけである。

画像1。クラスターの立体構造。中央の赤い部分がヘモグロビン、周囲の緑の部分がアルブミン。ヘモグロビンがアルブミンで覆われた構造になっている

このようなクラスター状分子を作る上で最も難しい点は、いかに1つのヘモグロビンを複数のアルブミンで包み込むかにある。小松教授らは、アルブミンの中に1つだけ存在する34番目のアミノ酸「システイン」に着目し、それと赤血球から取り出したヘモグロビンの表面を選択的に結合させる方法により、目的のクラスター構造を高効率で調製することに成功した形だ(画像2)。ヘモグロビンをアルブミンで包み込んだ形である。また、ベルリン自由大学と共同で特殊電子顕微鏡観察を実施し、その3次元構造の詳細も解明したのである(画像3)。

画像2。ヘモグロビン-アルブミン クラスターの合成方法の模式図。血液適合性は高く、生体は血清タンパク質として認識するので、安全性はきわめて高い

画像3。ヘモグロビン-アルブミン クラスターの(a)原子間力顕微鏡像と(b)透過型電子顕微鏡像。中央のヘモグロビンにアルブミンが3分子結合している構造がはっきり観測できる

ヘモグロビン-アルブミン クラスターの特徴と機能だが、ヘモグロビンをアルブミンで包んだ構造なので、酸素錯体の安定度はヘモグロビン重合体に比べ2倍以上高いことがまず1つ。次に、アルブミンで覆われたヘモグロビンの表面電荷はマイナスに帯電しているため、生体内へ投与しても、血管内膜との静電反発により細胞外へ漏出することはなく、副作用(血圧上昇)は見られないと考えられるという。また、「酸素親和性」は赤血球に比べ高く、末梢組織への酸素輸送に有利だとする。

さらに、粒径は約15nmと小型で、8μmある赤血球の1/500以下。血管が梗塞した部位にも入り込んで酸素を運ぶことができると考えられるので、酸素治療薬としての応用にも期待がかかっているとする。そして原料が、これまで説明したようにヘモグロビンとアルブミンであるため、コストの高い原料は一切不要であることもポイントである。製造工程は2ステップときわめて少なく、先行製剤に比べ、簡便に調製可能。特殊な機械や装置は一切必要としない。

またアルブミン部分は、酵母を用いて産生する遺伝子組換えアルブミン(人工アルブミン)も使用できる。最後に、アルブミンはさまざまな分子を結合する能力を持っているため、アルブミンユニットに機能分子を自由度高く包接することが可能だ。例えば、「フラビン(電子伝達物質)」を包接させると、酸素結合能を失わない(酸化劣化しない)人工酸素運搬体を合成することもできるというわけだ。

つまりヘモグロビン-アルブミン クラスターは、既存製剤の未解決課題を一気に解決した新しい人工酸素運搬体といえるのである。長期保存可能な人工赤血球がバッグや粉末として棚置きで常備され、緊急時にその必要量を患者に供給できる体制の確立は、近未来の医療現場に望まれる理想的な姿であり、それが人類の健康・福祉の向上に多大な貢献をもたらすことは間違いない。

用途・利用分野は広く、赤血球代替物(出血ショックの蘇生液、術中出血時の補充液、救急車内での酸素供給液)としてはもちろん、心不全・脳梗塞・呼吸不全などによる虚血部位への酸素供給液、移植用臓器の灌流液や保存液、人工心肺など体外循環回路の補填液、がん治療用増感剤、再生組織への酸素供給液などとして大きな期待が寄せられているとした。

ヘモグロビン-アルブミン クラスターの完成が、人工赤血球の開発に新たな突破口を開き、先進医療のみならず、社会全体に与える波及効果と意義は大きいといえるとも、小松教授らは語る。また、災害時の大量需要に即応でき、室温長期保存が可能で、血液型に関係なく、ウイルス感染の心配もなく、いつでも誰にでも使える人工酸素運搬体の市場範囲は、先進国・新興国を含む全世界規模に及ぶとしている。

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